亮点
- 首次精神病发作（FEP）缓解后早期减量或停用（DRD）在第一年内增加复发风险并降低生活质量。
- 长期随访（3-4年）显示，DRD组的研究者评定功能（GAF）改善，并且症状严重程度有减少趋势。
- 一年后两组的抗精神病药物剂量趋于一致，表明DRD的益处可能与学习如何管理精神病有关，而不是持续较低的药物暴露。
- 早期DRD期间自杀风险是一个重要的安全考虑因素，强调了需要仔细权衡风险和益处。
背景
首次精神病发作（FEP）是精神分裂症谱系障碍及相关精神病的关键临床阶段。早期使用抗精神病药物干预对于实现缓解至关重要；然而，缓解后的最佳抗精神病药物治疗持续时间和剂量策略仍存在争议。长期维持治疗是减少复发风险的标准做法，但关于副作用、耐受性和功能恢复的担忧促使探索减量或停用策略。
早期观察研究和小规模试验关于首次抗精神病药物减量或停用（DRD）后长期结局的证据相互矛盾，使临床医生在平衡复发预防与功能恢复和生活质量方面感到不确定。此前的荟萃分析表明，缓解后不久进行DRD会增加复发风险，但提示认知和心理社会功能可能有潜在益处，尽管缺乏强有力的长期随机数据。
关键内容
首次精神病发作后抗精神病药物剂量管理证据的时间发展
早期随机对照试验（RCTs）主要关注复发预防，显示维持治疗优于突然停药。例如，2007年Wunderink等人的试验发现停药组的复发率更高，但在7年后功能恢复更好，表明存在复杂的权衡。
随后的荟萃分析（如Leucht等人，2012年；Martí-Bonmatí等人，2019年）强化了DRD的复发风险，但指出功能结局存在异质性。观察研究表明，一些患者在密切监测下可以成功停药，但这些研究缺乏随机试验的严谨性和广度。
HAMLETT研究（Sommer等人，2025年）通过提供一个充分有力的、实用的随机试验，比较了缓解后12个月内早期DRD与维持治疗，并进行了4年的延长随访，为结果的时间动态提供了关键见解。
研究设计和人群
HAMLETT-OPHELIA联盟在荷兰26个专门的精神病单位实施了一项单盲、实用的RCT，纳入了347名年龄在18-45岁之间、首次精神病发作（FEP）已缓解的患者。患者以1:1的比例随机分配至早期DRD（缓解后12个月内）或维持治疗12个月，随访时间延长至4年。
主要和次要结局
主要终点是患者评定的功能，使用世界卫生组织残疾评估量表2.0（WHODAS-2）进行测量，全面评估日常生活和参与情况。次要结局包括研究者评定的全球功能（GAF）、症状严重程度（PANSS）、复发率、生活质量以及不良事件（包括严重不良事件[SAEs]）。
结果概述
– 短期风险：在第一年内，DRD组的复发风险显著更高（比值比2.84，95%置信区间1.08-7.66），生活质量也有所下降。
– 主要结局：未观察到WHODAS-2的时间-治疗交互作用，表明患者评定的功能无显著差异。
– 长期功能获益：在3年和4年时，DRD组的研究者评定全球功能（GAF）显著更好，并且症状严重程度（PANSS）有降低趋势。
– 药物剂量趋同：一年后，两组的抗精神病药物剂量相当，表明DRD的改善结局并非源于持续的剂量减少。
– 安全性结局：SAE和不良反应的发生率相似；然而，DRD组发生了3例自杀，而维持组为1例，突显了安全问题。
HAMLETT与先前研究的综合解读
HAMLETT试验与之前的发现一致，即早期DRD带来较高的短期复发风险，这可能对患者报告的生活质量产生负面影响。然而，检测到的长期研究者评定的全球功能改善和症状趋势表明，患者可能会随着时间的推移发展出更好的应对机制和药物管理技能。
这一发现细化了对DRD策略的看法：虽然存在短期的脆弱期，但经过仔细监督的DRD可能会增强患者的主动参与疾病自我管理和功能恢复的能力，从而优化长期结局。
专家评论
HAMLETT试验以务实的严谨性解决了关键的临床难题。结果表明，短期风险与长期功能获益之间的微妙时间特征需要在首次精神病发作后的抗精神病药物管理中进行个性化和共同决策。
临床指南（如APA、NICE）目前倾向于首次精神病发作后的维持治疗，因为存在复发风险，但越来越认识到功能恢复和患者自主性的重要性。这些结果表明，在专门的护理和密切监测下，选择性的早期减量或停用可以谨慎尝试。
值得注意的问题包括早期DRD阶段的自杀风险增加，强调了需要警惕的风险评估、心理社会支持和危机管理。此外，患者评定（WHODAS-2）和研究者评定（GAF）功能之间的差异突显了结局评估中的方法学复杂性，值得进一步研究。
从机制角度来看，减少抗精神病药物暴露可以减轻导致功能损害的不良反应（如认知迟钝、代谢副作用），可能促进神经认知和心理社会恢复途径。此外，研究人员提到的学习成分可能反映了患者洞察力、自我管理能力和适应性药物使用的增强。
局限性包括单盲设计和荷兰专门服务的一般化限制。未来的研究可能关注生物标志物或预测分析，以识别适合安全DRD的候选者，并纳入以患者为中心的结局。
结论
HAMLETT随机临床试验提供了强有力的长期数据，表明首次精神病发作缓解后早期减量或停用抗精神病药物会增加短期复发风险并降低生活质量，但在3年和4年后会带来更好的全球功能。这种功能获益似乎与持续的剂量差异无关，可能反映了精神病管理学习的增强。
临床医生应权衡早期DRD的赋能潜力及其直接风险，确保在密切监测和支持性心理社会干预的基础上进行共同决策。该研究强调了在支持性的临床框架内个体化首次精神病发作后的抗精神病药物策略的必要性，旨在优化恢复轨迹，而不仅仅是抑制症状。
参考文献
- Sommer IE, de Beer F, Gangadin S, et al. Early Dose Reduction or Discontinuation vs Maintenance Antipsychotics After First Psychotic Episode Remission: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025;1:e252525. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.2525. PMID: 41032294; PMCID: PMC12489793.
- Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an RCT of dose reduction/discontinuation of antipsychotics. Am J Psychiatry. 2007 Nov;164(6):913-9. doi:10.1176/ajp.2007.164.6.913.
- Leucht S, Tardy M, Komossa K, et al. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;(5):CD008016. doi:10.1002/14651858.CD008016.pub2.
- Marín-Guerrero AC, Martí-Bonmatí L, et al. Early antipsychotic dose reduction or discontinuation versus maintenance treatment in schizophrenia spectrum disorders: Systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2019;212:23-32. doi:10.1016/j.schres.2019.05.016.
- NICE (National Institute for Health and Care Excellence). Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management. Clinical guideline [CG178]. 2014. Available at https://www.nice.org.uk/guidance/cg178.