吸入性 Treprostinil 在特发性肺纤维化中的应用：TETON-1 与 TETON-2 Ⅲ期联合试验的有力证据

研究亮点

– TETON-1 与 TETON-2 的合并结果证实，吸入性 Treprostinil 可显著减缓特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）患者用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的下降。
– 与安慰剂相比，Treprostinil 在 52 周内可延长临床恶化及 IPF 急性加重的发生时间。
– 次要疗效终点亦显示获益，包括弥散功能百分比预测值（percent predicted diffusing capacity，ppDLCO）改善，以及由 King’s Brief Interstitial Lung Disease（K-BILD）量表评估的生活质量提高。
– 安全性方面，咳嗽是最常见的不良事件；Treprostinil 组死亡率低于安慰剂组。

研究背景

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种进行性、致死性的间质性肺疾病，其特征为肺实质纤维化，最终导致肺功能下降和预后不良。尽管已有抗纤维化治疗可用，但多数患者仍会继续进展，从而造成较高的发病率和死亡率。现有药物治疗的疗效有限，因此亟需能够减缓肺功能下降、预防急性加重并改善生活质量的新治疗方案。Treprostinil 是一种前列环素类似物，传统上用于肺动脉高压，已在 IPF 中显示出潜在的抗纤维化和血管扩张作用。早期独立研究提示，吸入性 Treprostinil 可能减轻 IPF 的肺功能恶化，这促成了多项Ⅲ期临床试验，以系统评估其临床疗效与安全性。

研究设计

TETON-1 和 TETON-2 为重复设计、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在比较吸入性 Treprostinil 与安慰剂在 IPF 患者中的疗效。共计 1191 例患者被随机分组并接受治疗（Treprostinil 597 例，安慰剂 594 例）。两项试验的主要终点均为从基线到第 52 周 FVC 的绝对变化。次要终点包括临床恶化发生时间、IPF 急性加重发生时间、生存率、百分比预测 FVC（percent predicted FVC，ppFVC）变化、百分比预测弥散功能（percent predicted diffusing capacity，ppDLCO）变化，以及采用 King’s Brief Interstitial Lung Disease（K-BILD）问卷评估的患者报告生活质量。

主要发现

TETON-1 与 TETON-2 的整合分析显示，吸入性 Treprostinil 在维持肺功能方面较安慰剂具有显著优势。第 52 周时，Treprostinil 组绝对 FVC 中位下降为 -45.4 mL（95% CI：-73.8～-23.1），而安慰剂组为 -161.7 mL（95% CI：-194.5～-134.1），组间差异为 111.8 mL（95% CI：79.7～144.0；p < 0.0001）。

Treprostinil 在 6 个次要终点中的 5 个优于安慰剂：
– 首次临床恶化时间显著延长，提示疾病进展延缓。
– 首次 IPF 急性加重时间延长。
– 由 K-BILD 评分衡量的生活质量较基线改善，并优于安慰剂。
– ppDLCO 改善，提示气体交换能力更佳。
– ppFVC 得到更显著的维持。

第 52 周时，Treprostinil 组死亡率为 6.9%，低于安慰剂组的 9.4%；但在该时间范围内，这一差异未达到正式统计学显著性。

在安全性方面，不良事件谱与吸入性 Treprostinil 已知效应一致。最常见的不良事件为咳嗽，与吸入给药途径有关。总体而言，患者对治疗耐受性良好，未发现新的安全性信号。

专家点评

TETON 联合试验结果为吸入性 Treprostinil 作为 IPF 的疾病修饰治疗提供了有力且稳健的证据。第 52 周 FVC 保持幅度达 111.8 mL，具有明确临床意义，因为 FVC 下降与 IPF 的死亡率和发病率密切相关。临床恶化及 IPF 急性加重的延迟进一步凸显了 Treprostinil 改变疾病进程的治疗潜力。DLCO 和生活质量的改善表明，吸入性 Treprostinil 的获益并不仅限于肺容量指标的变化。

这些发现与前列环素类似物可能发挥抗纤维化、血管扩张及抗炎作用，从而减缓肺纤维化进展的生物学机制相一致。吸入制剂可实现靶向递送，并具有较为有利的安全性特征。

其局限性包括观察时间相对较短，仅为 52 周；更长期的数据有助于确认持续疗效及生存获益。此外，尽管死亡率在数值上较低，但仍需更大样本、随访更长的研究，以明确其对生存结局的影响。

TETON 研究结果应促使呼吸科临床医生及指南制定委员会考虑将吸入性 Treprostinil 纳入 IPF 管理策略，尤其适用于在现有抗纤维化治疗下仍持续恶化的患者。

结论

在一年随访期间，吸入性 Treprostinil 可显著减缓特发性肺纤维化患者的肺功能下降，延迟临床恶化和急性加重，并改善生活质量。其良好的安全性特征及对多个具有临床意义终点的获益，使其成为 IPF 管理中的一项重要新治疗选择。这些Ⅲ期联合数据为临床应用及未来研究奠定了坚实基础，有助于优化这一严重疾病的长期结局。

资金来源与临床试验注册

TETON-1 和 TETON-2 试验由 United Therapeutics Corporation 资助。试验注册号分别为：TETON-1：NCT04708782；TETON-2：NCT05255991。

参考文献

Nathan SD, Smith P, Deng C, et al. Combined results of the TETON-1 and TETON-2 Trials of Inhaled Treprostinil for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2026 Sep 23. PMID: 42776606.