糖尿病药物与阿尔茨海默病风险降低之间的前景

亮点

在糖尿病患者中，使用GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的患者患阿尔茨海默病（AD）的风险显著低于使用DPP-4抑制剂的患者。
亚组分析显示，女性、白人和肥胖患者使用GLP-1受体激动剂时AD风险降低尤为明显，而SGLT2抑制剂对两性和超重/肥胖亚组均有益处。
特定药物，包括利拉鲁肽和索马鲁肽（GLP-1激动剂）以及达格列净、卡格列净和恩格列净（SGLT2抑制剂），与AD风险降低显著相关。
这些发现提示某些糖尿病药物可能重新用于AD预防或治疗，需要进行前瞻性随机对照试验来验证。

研究背景和疾病负担

阿尔茨海默病（AD）是一种主要的神经退行性疾病，表现为进行性认知衰退和痴呆，给个人和社会带来沉重的负担。尽管进行了广泛的研究，但目前仍缺乏有效的疾病修饰疗法。观察性和实验研究均表明，代谢功能障碍（包括2型糖尿病）与AD风险增加有关。鉴于胰岛素抵抗、氧化应激和炎症等病理生理学机制的重叠，抗糖尿病药物被提议作为潜在的神经保护剂，以减轻AD风险或进展。然而，不同糖尿病药物类别对AD风险的比较效果尚未得到充分表征，尤其是在大型、多样化的人群中。本研究通过评估三种主要糖尿病药物类别——GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂——与新发AD风险的真实世界关联，填补了这一空白。

研究设计

研究人员使用两个广泛的真实世界数据库进行了回顾性队列分析：Optum的去识别化Clinformatics Data Mart（2007-2021年）和Northwestern Medicine Enterprise Data Warehouse（2005-2023年）。这些数据库提供了包括人口统计学、注册历史、诊断代码、药品索赔和全面临床记录在内的纵向医疗数据。研究人群包括开始使用以下三种抗糖尿病药物类别之一治疗的成年2型糖尿病患者：GLP-1受体激动剂（albiglutide, dulaglutide, exenatide, liraglutide, lixisenatide, semaglutide）、SGLT2抑制剂（canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin）和DPP-4抑制剂（alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin）。

大样本队列分析了不同药物类别的AD风险比较：约64,000名患者使用GLP-1受体激动剂，59,000名患者使用SGLT2抑制剂，142,000名患者使用DPP-4抑制剂。终点评估集中在随访期间AD诊断的发生率。研究采用调整混杂因素后的风险比（HRs）来比较不同药物类别的AD风险，并根据性别、种族和体重指数（BMI）类别进行亚组效应分析。

关键发现

汇总分析显示，与DPP-4抑制剂相比，使用GLP-1受体激动剂的患者AD风险降低了31%（HR ≤ 0.69；P < .001）。同样，与DPP-4抑制剂相比，SGLT2抑制剂使AD风险降低了33%（HR ≤ 0.67；P < .001）。值得注意的是，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂之间未检测到AD风险的统计学显著差异。

亚组分析揭示了细微的好处：
– GLP-1受体激动剂显著降低了女性（HR ≤ 0.66；P < .0001）、白人（HR ≤ 0.67；P < .0001）和肥胖个体（HR ≤ 0.72；P ≤ .002）的AD风险。

Details are in the caption following the image — **FIGURE 1**

Associations with Alzheimer’s disease: glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared to dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (referent); (A) Optum Clinformatics^® data analyses; (B) Northwestern University Electronic Health Record data analyses (adjustment variables: age, sex, race, weight, comorbidity, and antidiabetic drug exposure). CI, confidence interval; EHR, electronic health record.

– SGLT2抑制剂在女性（HR ≤ 0.76；P ≤ .0002）和男性（HR ≤ 0.55；P < .001）、白人（HR ≤ 0.64；P < .001）以及肥胖（HR ≤ 0.70；P ≤ .008）或超重（HR ≤ 0.52；P ≤ .02）个体中均与AD风险降低相关。

药物特异性分析显示，在GLP-1受体激动剂中，利拉鲁肽和索马鲁肽与AD风险降低相关（P ≤ .01）。在SGLT2抑制剂中，达格列净、卡格列净和恩格列净也显示出类似的相关性（P ≤ .04）。

安全性数据和不良事件考虑未在本次观察性评估中详细说明。然而，大样本量和真实世界性质增强了观察到的关联的稳健性。

专家评论

这些发现进一步支持了越来越多的证据，表明GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂可能不仅在血糖控制方面有效，还具有针对AD的神经保护作用。其机制原理包括改善中枢神经系统中的胰岛素信号传导、减少神经炎症、增强脑葡萄糖代谢和减轻氧化应激，所有这些都与AD病理有关。

该研究的真实世界数据方法增加了外部效度，但受到观察性设计固有的潜在混杂因素的限制，如未测量的生活方式变量、社会经济差异和缺乏标准化的AD诊断确认。值得注意的是，没有可用的认知评估和神经影像学检查，无法确保AD诊断的生物学确认，这可能导致诊断误分类。

此外，研究队列主要由有保险的治疗个体组成，限制了对更广泛或未保险人群的推广。随机对照试验（RCTs）仍然是建立因果关系并确定在不同患者群体中AD预防或治疗的疗效和安全性的必要条件。

结论

这项大规模观察性研究提供了令人信服的证据，表明两种主要的糖尿病药物类别——GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂——与DPP-4抑制剂相比，显著降低了阿尔茨海默病的风险。跨亚人群和特定药物的一致发现支持了这些药物重新用于AD预防或治疗的潜力。迫切需要严格的RCTs来验证这些关联，阐明潜在机制，并指导临床指南。同时，临床医生应关注新兴数据，因为这些糖尿病药物可能为高危患者的血糖控制和认知健康提供双重益处。

参考文献

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其他相关文献：
1. Hölscher C. Central effects of GLP-1: new opportunities for treatments of neurodegenerative diseases. J Endocrinol. 2014;221(1):T31-T41. doi: 10.1530/JOE-13-0413 .2. McMackin CJ, et al. Sodium–glucose co-transporter 2 inhibitors and cognitive impairment: A systematic review. Diabetes Obes Metab. 2021;23(1): 3-15. doi:10.1111/dom.14168 .3. Craft S. The role of metabolic disorders in Alzheimer disease and vascular dementia: two roads converged. Arch Neurol. 2009;66(3):300-305. doi:10.1001/archneurol.2009.12 .