解码二叶主动脉瓣的遗传复杂性：从全基因组发现到临床风险分层

亮点

• 识别出36个与二叶主动脉瓣（BAV）相关的基因位点，其中32个是以前未描述的位点，显著扩展了该疾病的已知遗传图谱。
• 通过转录组优先级分析，确定了KANK2、ERBB4、PRDM6 和 STRN 为关键致病候选基因，其中 KANK2 和 ERBB4 通过人类主动脉瓣表达数据验证。
• 在斑马鱼模型中进行的功能验证确认，WNT4、LEF1、STRN 和 KANK2 的破坏导致心脏发育缺陷。
• 一种新的多基因风险评分（PRS）显示每标准差增加两倍的 BAV 风险，并揭示了与胸主动脉瘤和房颤的强烈遗传相关性。

背景

二叶主动脉瓣（BAV）是最常见的先天性心脏病，影响普通人群的0.5%至2%。其特征是三个主动脉瓣叶中的两个融合，不仅是一个结构异常，而且是一个与显著发病率相关的进展性疾病，包括早发性主动脉狭窄、主动脉反流和高风险的胸主动脉瘤（TAA）。

尽管估计的遗传力很高（某些双胞胎研究高达89%），但 BAV 的遗传结构长期以来一直不明确。历史上，研究集中在 NOTCH1、GATA4 和 SMAD6 等基因中的罕见、高度外显突变上。然而，这些单基因原因只能解释一小部分病例。临床界面临一个显著的“缺失遗传力”问题，这阻碍了有效筛查工具和个人化管理策略的发展。Thériault 等人的研究（2026年）代表了一个范式转变，将重点转向多基因模型，其中多个常见变异共同影响心脏形态发生的风险。

主要内容

方法框架和 GWAS 元分析

为了应对 BAV 的复杂遗传景观，研究人员进行了大规模的全基因组关联研究（GWAS）元分析。该研究包括9,631例 BAV 患者和65,677例对照，利用来自不同国际队列和生物库的数据。这种大规模的方法提供了必要的统计能力，以识别具有适度效应大小的常见变异。

分析确定了36个独立的基因组位点达到全基因组显著性。值得注意的是，其中32个位点是新的。这些发现表明，BAV 风险分布在基因组中，而不仅仅集中在少数“主调控基因”中。识别出的位点主要位于或靠近参与早期胚胎心脏发育和血管完整性的基因附近。

整合转录组：优先排序致病基因

识别基因组位点只是第一步；确定该位点上的特定基因如何驱动疾病是人类遗传学中的主要挑战。Thériault 等人利用了相关人类组织的转录组数据，包括胎儿和成人主动脉瓣（n=484）、主动脉（n=326）和左心室（n=326）。

通过基于基因表达的共定位和孟德尔随机化（MR）相结合，优先排序了几个关键候选基因：

• KANK2 和 ERBB4： 根据人类主动脉瓣中的表达谱优先排序。ERBB4 是表皮生长因子受体家族的一员，对心脏垫的形成至关重要。
• PRDM6： 与主动脉组织表达相关。PRDM6 已知调节平滑肌细胞分化，这是主动脉壁稳定性的一个关键因素。
• STRN： 根据左心室组织表达优先排序，提示瓣膜发育与更广泛的心肌结构之间可能存在联系。

斑马鱼模型中的功能验证

为了从统计关联转向生物学因果关系，研究人员采用了 in vivo 斑马鱼模型。他们针对了四个候选基因：WNT4、LEF1、STRN 和 KANK2。

这些基因的敲低或敲除一致导致心脏发育缺陷。特别是，Wnt 信号通路的破坏（通过 WNT4 和 LEF1）导致心脏管环形不良和瓣膜叶异常形成。这些发现强化了 BAV 结果是由指导心脏生成的基本信号通路在第一孕期的细微干扰引起的假设。

临床应用：多基因风险评分（PRS）

该研究开发了一种 PRS 来汇总常见变异带来的风险。当在独立队列中测试时，PRS 高度预测，每标准差的比值比（OR）为2.07（95% CI，1.90-2.25）。

除了 BAV 本身，研究人员还利用英国生物银行（n=355,618）进行了表型关联研究（PheWAS）。BAV PRS 显著相关于：

1. 胸主动脉瘤（TAA）： 确认了瓣膜表型和相关主动脉病之间的共享遗传基础。
2. 房颤（AF）： 提示 BAV 的遗传风险也可能使个体易患传导异常或心房结构重塑。

专家评论

从单基因到多基因理解 BAV 对临床实践有深远的影响。几十年来，临床医生一直在努力应对 BAV 家族中看到的可变外显率和表现度。多基因模型解释了为什么两个具有相同高风险变异的个体可能有截然不同的临床结果：总“遗传负担”——如 PRS 所捕获的——调节了表型表达。

从生物学角度来看，Wnt 和 ERBB4 通路的参与强调了上皮-间充质转化（EMT）在瓣膜发育中的重要性。这些通路的中断可能阻止心脏垫向薄而灵活的瓣膜叶的正常重塑。

然而，仍存在局限性。虽然 PRS 是一个强大的研究工具，但将其整合到常规临床护理中需要进一步验证。我们必须确定，是否在具有正常功能的三尖瓣患者中，高 PRS 是否需要增加对主动脉瘤的监测。此外，目前的研究主要在欧洲血统的人群中进行；扩大这项研究到更多样化的全球人群对于确保公平的临床效益至关重要。

结论

Thériault 等人的工作提供了迄今为止最全面的二叶主动脉瓣遗传图谱。通过识别36个基因位点并验证 KANK2 和 ERBB4 等基因的作用，该研究阐明了这一常见缺陷的分子机制。成功开发多基因风险评分铺平了个性化心血管医学的道路，未来可能利用遗传数据协助早期诊断和预防如主动脉夹层等危及生命并发症。未来的研究应关注多基因风险与环境因素（如妊娠期间的母体健康）之间的相互作用，以进一步完善我们对 BAV 病因的理解。

参考文献

• Thériault S, et al. Genome and Transcriptome-Wide Analyses Identify Multiple Candidate Genes and a Significant Polygenic Contribution in Bicuspid Aortic Valve. Circulation. 2026 Feb 6. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074752. PMID: 41645906.
• Braverman AC, et al. The Bicuspid Aortic Valve and Associated Aortopathy. In: Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 12th ed. 2022.
• Fedak PWM, et al. Clinical and pathophysiological implications of a bicuspid aortic valve. Circulation. 2002;106(8):900-904. PMID: 12186790.