平衡竞争环境：跨血统多基因风险评分改变1型糖尿病筛查

亮点

• 开发了一种新型跨血统多基因风险评分（TA-PS），用于1型糖尿病，其性能优于以往的欧洲中心模型。
• TA-PS在多血统人群中实现了显著更高的AUROC（0.89），而标准GRS2x为0.85。
• 在非欧洲人群中（包括南亚人和非裔美国人）提高了敏感性，支持更公平的疾病筛查。
• 在多个独立队列中进行了验证，包括UK Biobank和All of Us，确认该工具适用于全人群监测。

1型糖尿病中的遗传多样性挑战

1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，特征是胰岛素产生细胞的破坏。它是遗传性最强的常见疾病之一，遗传因素在决定易感性方面起着关键作用。过去十年，多基因风险评分（PRSs）已成为识别T1D高危个体的有力工具，可以在临床症状出现之前进行识别。早期识别至关重要；它允许进行自身抗体监测和代谢监测，可以预防诊断时发生的生命威胁性糖尿病酮症酸中毒（DKA），并使患者能够尽早获得新兴预防疗法，如teplizumab。

然而，一个重要的临床和伦理障碍一直存在：大多数T1D的PRSs主要是使用来自欧洲血统个体的数据开发的。当应用于非欧洲人群时，这些评分的预测准确性往往大幅下降。这种“基因组差距”可能会加剧健康不平等，因为基于欧洲数据的筛查项目可能无法识别少数族裔或多种族社区中的高危个体。为了解决这一问题，Jumentier等人（2026年）开发并验证了一种跨血统多基因风险评分（TA-PS），旨在实现对全球多样化人群的公平表现。

研究设计：构建更具包容性的风险引擎

研究团队使用了PRS-CSx方法，这是一种复杂的贝叶斯框架，整合了多个血统特异性全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据，以提高跨人群预测能力。开发阶段利用了来自大型欧洲、东亚、非裔美国人和西班牙裔T1D队列的数据，共计29,469例病例。

TA-PS的架构

TA-PS由两个主要部分组成：

• 非HLA成分：这包括超过一百万个全基因组的遗传变异，经过优化以实现跨血统性能。
• HLA成分：这利用了已建立的欧洲GRS2x中的人类白细胞抗原（HLA）成分，后者仍然是T1D最强的遗传预测因子。

验证队列

TA-PS的性能首先在加拿大多伦多的一个多血统队列中进行了测试（N=4,657）。为了确保结果具有普遍性，研究人员在四个独立数据集中验证了评分：费城儿童医院（CHOP）应用基因组学中心、中国青少年T1D遗传风险评估（GRACE）队列、All of Us研究计划和UK Biobank。

关键发现：提升各血统的表现

研究结果代表了糖尿病精准医疗的重大进展。在主要的多血统蒙特利尔队列中，TA-PS展示了0.89的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）。与基于欧洲的GRS2x相比，这是一个统计学上的显著改进，后者在同一人群中达到了0.85的AUROC。

敏感性和特异性改进

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最具有临床相关性的发现之一是敏感性的提高——即测试正确识别将要发病的能力。使用第90百分位数阈值，TA-PS在欧洲人中的敏感性为0.71，在南亚人为0.77。相比之下，GRS2x在非裔美国人群中的敏感性低至0.32，在不同背景下的欧洲人为0.56。虽然TA-PS的特异性略低于GRS2x，但仍保持在可接受的临床范围内（所有血统≥0.83）。

全球验证

在中国GRACE队列中，TA-PS保持了较高的预测能力，证实了其在东亚人群中的实用性。同样，在All of Us和UK Biobank队列中的验证——这些队列包含广泛的人口统计学代表性——一致显示，TA-PS比以前的模型提供了更平衡和准确的风险评估。这种一致性表明，TA-PS已准备好集成到大规模、全人群的筛查项目中。

专家评论：临床效用和未来方向

TA-PS的开发是解决“多基因风险差距”的里程碑成就。对于临床医生而言，能够准确评估非欧洲患者的風險不仅是一个科学准确性的问题，也是一个健康公平的问题。随着进入1型糖尿病的疾病修饰疗法时代，拥有适用于所有人的筛查工具至关重要。

机制见解

TA-PS的成功可能源于其能够捕捉到普遍的风险变异以及特定或更常见的某些祖先群体的风险变异。通过结合密集的非HLA多基因成分和高度影响的HLA区域，该模型捕捉到了T1D遗传结构的更完整图景。这表明，虽然HLA区域是全球风险的主要驱动因素，但由其他一百万个变异提供的“微调”使得在多样化人群中进行高分辨率风险分层成为可能。

局限性和考虑

尽管TA-PS是一项重大进步，但研究人员指出，遗传风险只是其中的一部分。环境因素也可能因血统和地理而异，在触发自身免疫过程方面发挥重要作用。此外，虽然TA-PS的性能优于其前身，但需要继续努力收集来自非洲和土著人群的更大规模GWAS数据集，以进一步完善这些评分。

结论：全球公共卫生的里程碑

TA-PS代表了1型糖尿病风险预测的重要发展。通过超越基于欧洲的GRS2x并在不同血统中提供相当的准确性，它消除了实施普遍筛查的主要障碍。这一工具有望减少DKA的发生率，并确保所有儿童，无论其种族背景如何，都有机会受益于早期干预和预防护理。

参考文献

Jumentier B, Qu HQ, Lu T, et al. Development and validation of a trans-ancestry polygenic risk score for type 1 diabetes. Diabetologia. 2026. PMID: 41795035.

Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet. 2018;50(9):1219-1224.

Sharp SA, Rich SS, Wood AR, et al. Development and Standardization of an Improved Type 1 Diabetes Genetic Risk Score for Use in Newborn Screening and Incident Diagnosis. Diabetes Care. 2019;42(2):200-207.