达雷妥尤单抗联合VTd诱导和维持治疗：新诊断多发性骨髓瘤的长期MRD和PFS见解——来自CASSIOPEIA的研究

亮点

• 达雷妥尤单抗联合VTd（D-VTd）诱导/巩固和达雷妥尤单抗维持治疗在适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者中持续实现最高的微小残留病（MRD）阴性和无进展生存期（PFS）率。
• 无论细胞遗传学风险或诱导后状态如何，达雷妥尤单抗为基础的方案在10^-5和10^-6水平上均改善了MRD阴性率。
• 这些益处通过中位随访超过80个月得以维持，强调了深度反应的长期持久性。
• 与观察相比，达雷妥尤单抗维持治疗在无进展生存期（PFS）方面具有显著优势，且不受先前诱导/巩固选择或巩固后MRD状态的影响。

研究背景和疾病负担

多发性骨髓瘤（MM）仍是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤，其特点是缓解和复发的周期。尽管治疗取得了进展，但在适合移植的患者中实现深度和持久的反应仍然具有临床挑战性。微小残留病（MRD）阴性——定义为在10^-5或10^-6敏感度下未检测到恶性浆细胞——已作为强有力的预后标志物出现，与改善的生存相关。CASSIOPEIA研究旨在解决新诊断、适合移植患者的未满足需求，即最大化反应的深度和持久性的方案。

研究设计

CASSIOPEIA（NCT02541383）是一项两部分、随机、III期试验，在多个欧洲中心招募适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者。参与者以1:1的比例随机分配接受以下治疗之一：

• 达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（D-VTd）诱导和巩固治疗，或
• 单独使用VTd（硼替佐米、沙利度胺和地塞米松）。

在高剂量治疗和自体干细胞移植后，至少达到部分反应的患者被重新随机分配接受达雷妥尤单抗维持治疗或观察，为期最多2年。MRD状态在预定时间点（诱导后、巩固后和维持/观察期间）使用高灵敏度流式细胞术（10^-5和10^-6阈值）进行中央评估。主要终点是MRD阴性率和无进展生存期（PFS）；次要终点包括MRD动力学、持久性和按细胞遗传学风险和修订的国际分期系统（R-ISS）评分分层的结果。

关键发现

MRD阴性率

D-VTd在诱导后（34.6% vs 23.1% for VTd；10^-5）和巩固后（63.7% vs 43.7%）均提高了MRD阴性率。值得注意的是，达雷妥尤单抗维持治疗进一步改善了里程碑、累积和持续的MRD阴性率，无论之前的诱导方案或细胞遗传学风险如何：

• D-VTd/达雷妥尤单抗 vs D-VTd/观察：10^-5（77.3% vs 70.7%），10^-6（60.7% vs 52.0%）
• VTd/达雷妥尤单抗 vs VTd/观察：10^-5（70.9% vs 51.2%），10^-6（48.4% vs 30.7%）

MRD阴性率的改善在由细胞遗传学异常或R-ISS评分定义的亚组中是一致的。

无进展生存期（PFS）

D-VTd诱导/巩固治疗在无进展生存期（PFS）方面优于单独使用VTd，无论诱导后的MRD状态如何。达雷妥尤单抗维持治疗也比观察提供了PFS益处，无论诱导/巩固策略或巩固后的MRD状态如何。D-VTd诱导/巩固治疗后继以达雷妥尤单抗维持治疗产生了最高的里程碑、累积和持续的MRD阴性率，转化为最有利的长期PFS结果。

反应的持久性和深度

在中位随访80.1个月后，接受D-VTd诱导/巩固和达雷妥尤单抗维持治疗的患者表现出最深、最持久的MRD阴性和最低的疾病进展率。这种临床益处在两个MRD敏感度阈值和高危亚组中均有观察到，进一步验证了研究结果的稳健性。

安全性和耐受性

先前的CASSIOPEIA分析结果显示，达雷妥尤单抗为基础的方案没有预期之外的毒性。与单独使用VTd相比，添加达雷妥尤单抗并未显著增加3/4级不良事件的发生率。风险-效益比仍然有利，支持在符合条件的患者中采用该方案。

专家评论

CASSIOPEIA试验提供了明确的证据，证明将达雷妥尤单抗纳入VTd诱导/巩固治疗并作为维持治疗，为新诊断、适合移植的多发性骨髓瘤患者设定了新的深度、持久性和临床意义反应的标准。在高灵敏度下实现MRD阴性，特别是当持续存在时，现在已被验证为延长PFS和潜在总生存期的替代指标。重要的是，这些益处扩展到了传统上被认为难以治疗的高危细胞遗传学和晚期疾病阶段的患者。

尽管有这些进展，关于最佳MRD评估间隔、基于MRD指导的治疗中断的作用以及不同医疗保健环境下的成本效益的问题仍然存在。然而，这些长期数据支持常规MRD监测和基于达雷妥尤单抗的策略作为这一人群的标准治疗。

结论

CASSIOPEIA的长期随访确认，D-VTd诱导/巩固治疗后继以达雷妥尤单抗维持治疗在适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者中提供最深和最持久的MRD阴性，转化为更优的PFS。这些结果倡导在临床试验设计和常规实践中整合MRD驱动的终点，并牢固确立基于达雷妥尤单抗的方案作为这一患者群体的一线标准。