金雀花碱对戒烟的戒断率高达30%，显示巨大前景，已提交FDA审批

亮点

1. 金雀花碱在寻求戒烟的成人中，在6周和12周时的连续戒断率显著高于安慰剂。

2. 金雀花碱的效果持续至24周，表明其具有持久的临床益处。

3. 金雀花碱显著降低了尼古丁渴求评分，支持其作为α4β2烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂的作用机制。

4. 该治疗耐受性良好，无严重的治疗相关不良事件，证实了其在吸烟人群中的安全性。

研究背景与疾病负担

烟草依赖仍然是全球导致早发性疾病和死亡的主要原因，对心血管、呼吸系统和肿瘤性疾病有重大贡献。尽管有各种已批准的药物疗法可用于帮助戒烟，但由于不良反应、耐受性和复吸，成功率有限。金雀花碱(Cytisinicline)，也称野靛碱（Cytisine），是一种来源于豆科植物苦豆子、金雀花等植物来源的生物碱，作为α4β2烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂，参与尼古丁成瘾途径，提供了一种新的烟草依赖干预措施。初步试验，包括先前的美国研究，显示了有希望的戒烟效果，但为了加强临床应用，需要复制和扩展其机制和安全性的证据。

在上世纪七八十年代，国内临床用采用金雀花碱0.15%水溶液供肌肉或静脉注射，抢救因手术和各种创伤引起的反射性呼吸暂停、休克和新生儿窒息等，作用与洛贝林相似。另外，它还具有抗心率失常、抗微生物感染、抗溃疡、升高白细胞等多方面的药理作用，特别是该类化合物较强的抗癌活性，但遗憾的是没有进一步开发成药。

金雀花碱(Cytisinicline)于2025年6月26日提交审批,外界称其有望成为20年来第一个获美国食品药品监督管理局(FDA)批准的非尼古丁戒烟药物。

研究设计

ORCA-3是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的三期复制试验，于2022年1月至2023年3月在美国20个地点进行。研究纳入了大约52岁的成年人，他们每天至少抽10支烟，并且有戒烟的动机。参与者（n=792）按1:1:1的比例随机分为三组：3 mg金雀花碱每日三次，持续12周；3 mg金雀花碱每日三次，持续6周，随后安慰剂每日三次，持续6周；以及安慰剂每日三次，持续12周。所有受试者均接受行为支持。随访期延长至治疗后24周，以评估持续戒断情况。主要终点是在治疗最后4周内通过生化验证的连续戒断（一氧化碳<10 ppm）。次要终点包括从治疗结束到24周的戒断率和通过吸烟冲动问卷评估的尼古丁渴求变化。安全性结果包括治疗出现的不良事件。

关键发现

在随机分组的参与者中，79.3%完成了试验。金雀花碱组在两种治疗持续时间下均表现出显著更高的连续戒断率。

在第3至6周期间，6周金雀花碱组中有14.8%的人保持戒断，而安慰剂组为6.0%（OR 2.9；95% CI，1.5-5.6；P < .001）。对于12周疗程，第9至12周期间的连续戒断率为30.3%（金雀花碱组）对9.4%（安慰剂组）（OR 4.4；95% CI，2.6-7.3；P < .001）。

从第3周到第24周的长期戒断率分别为6.8%（6周金雀花碱组）对1.1%（安慰剂组），从第9周到第24周分别为20.5%（12周金雀花碱组）对4.2%（安慰剂组），表明其具有持续的临床益处。

在第6周时，金雀花碱治疗组的尼古丁渴求评分显著下降（-15.2分对-12.0分；P < .001），这表明减少渴求是其治疗机制之一。

安全性良好；未发生严重的治疗相关不良事件，各组的耐受性一致。

专家评论

这一三期复制试验确认并扩展了先前支持金雀花碱作为有效且耐受良好的戒烟药物的数据。尼古丁渴求的显著减少与其作为α4β2受体部分激动剂的药理学特性相符，这些受体调节与烟草成瘾相关的多巴胺奖赏回路。

与现有的戒烟辅助药物如伐尼克兰相比，金雀花碱显示出竞争性的疗效，可能具有更佳的耐受性，尽管直接的头对头比较是有必要的。试验的设计严谨、多中心招募和24周的随访增强了其普遍性和临床相关性。

局限性包括相对较低的戒断率，这是戒烟药物治疗的典型特征，以及缺乏一氧化碳验证以外的生物标志物数据。标准化的行为支持作为联合干预措施可能会影响实际应用。

结论

ORCA三期复制试验证实了金雀花碱为新型、有效且安全的戒烟选择的地位。6周和12周的治疗持续时间均有效，且持续至24周。金雀花碱减轻尼古丁渴求的能力提供了机制上的见解和潜在的治疗优势。这些发现支持更广泛的临床应用，并将其纳入戒烟指南，满足多样化的戒烟药物需求。

参考文献

Rigotti NA, Benowitz NL, Prochaska JJ, Rubinstein M, Clarke A, Blumenstein B, Cain DF, Jacobs C. Cytisinicline for Smoking Cessation: The ORCA Phase 3 Replication Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2025 Jun 1;185(6):648-655. doi: 10.1001/jamainternmed.2025.0628 IF: 23.3 Q1 B1. PMID: 40257755 IF: 23.3 Q1 B1; PMCID: PMC12012700 IF: 23.3 Q1 B1.