亮点
- 在III期PERSEUS试验中，82%的移植合格新诊断多发性骨髓瘤患者检测到循环肿瘤细胞（CTCs）。
- CTC水平独立预测无进展生存期（PFS），并与治疗后的微小残留病（MRD）阴性率相关。
- 达雷妥尤单抗联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）相比标准VRd方案，改善了PFS和MRD阴性率，特别是在低CTC水平的患者中。
- 高CTC水平识别出一个高风险亚组，这些患者从强化一线治疗中获益，MRD结局得到改善。
研究背景
多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中克隆浆细胞增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。尽管治疗取得了进展，但预后因疾病生物学和对治疗的反应而显著不同。在诊断时识别高风险生物标志物对于量身定制治疗至关重要。外周血中的循环肿瘤细胞（CTCs）代表从骨髓脱落的恶性浆细胞，正作为一种反映肿瘤负荷和侵袭性的非侵入性生物标志物出现。虽然CTCs与新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的预后相关，但在包含达雷妥尤单抗的新型四联诱导治疗方案中，其预测价值尚未完全阐明。
研究设计
PERSEUS试验（EMN017/NCT03710603）是一项III期随机试验，纳入了移植合格的新诊断多发性骨髓瘤患者。患者以1:1的比例随机分配接受达雷妥尤单抗联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松（D-VRd）治疗，随后进行达雷妥尤单抗/来那度胺维持治疗，或接受标准三联VRd方案（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）治疗，随后进行来那度胺维持治疗，均计划进行自体干细胞移植。
在709名总入组患者中，451名患者（D-VRd组231名；VRd组220名）的基线血液样本通过流式细胞术处理以量化CTC水平。患者的中位随访时间为约48个月。主要临床终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括在10^-5和10^-6敏感性阈值下的微小残留病（MRD）阴性率和持续MRD阴性。
关键发现
基线时451名患者中有82%（370名）可检测到CTCs。检测限的中位数为0.0004%。当CTC水平作为连续变量（危险比[HR] 1.36，95%置信区间[CI] 1.15–1.60；P < 0.001）或使用0.175%的最佳阈值定义CTC高和CTC低组时，CTC水平对PFS具有预后意义。
低CTC水平的患者在接受D-VRd治疗时，PFS显著改善（4年PFS率分别为88% vs. 74%，HR 0.42，95% CI 0.25–0.70；P=0.0013）。相比之下，高CTC水平的患者显示D-VRd有积极趋势，但未明确报告统计学显著性。
无论治疗方式如何，CTC高水平患者的MRD阴性率始终较低（在10^-5敏感性下：52.2% vs. 66.2%；在10^-6敏感性下：34.8% vs. 52.4%）。然而，D-VRd在CTC高（10^-5：69.4% vs. 33.3%；10^-6：47.2% vs. 21.2%；均P < 0.05）和CTC低组（10^-5：74.4% vs. 57.8%；10^-6：65.6% vs. 38.5%；均P < 0.001）中显著提高了MRD阴性率。持续MRD阴性也观察到了类似的改善。
这些发现确立了CTCs作为一线治疗移植合格NDMM的独立预后标志物。在VRd方案中加入达雷妥尤单抗改善了PFS和MRD结局，特别是在CTC低水平的患者中，并且即使在基线CTC负担高的患者中也能增强深度和持续的反应。
专家评论
PERSEUS试验的CTC分析强调了液体活检技术在多发性骨髓瘤中的临床效用，可以超越传统的临床和细胞遗传学因素对患者风险进行分层。流式细胞术定量CTCs提供了一种微创且动态的生物标志物，可以帮助识别进展风险较高的患者，这些患者可能受益于强化或维持导向的治疗。
达雷妥尤单抗的免疫调节和抗浆细胞作用可能有助于在CTC亚组中观察到的MRD阴性率的提高。这支持了当前指南建议在移植合格NDMM中使用含达雷妥尤单抗的四联方案。然而，需要进一步的研究来评估针对CTC高水平患者的特定策略，这些患者尽管接受了治疗强化，但仍处于残余风险中。
局限性包括CTC测试的子集分析性质和目前阶段缺乏详细的总体生存数据。此外，CTC检测和阈值的标准化对于广泛的临床应用是必要的。
结论
循环肿瘤细胞作为预测接受一线治疗的移植合格新诊断多发性骨髓瘤患者的无进展生存期和MRD阴性的稳健预后生物标志物。将达雷妥尤单抗整合到VRd方案中显著改善了CTC分层的结果，突显了整合新型药物以克服高风险疾病特征的重要性。常规CTC评估可能细化风险分层并指导MM的个性化治疗方案。
资助和临床试验注册
PERSEUS试验得到了欧洲骨髓瘤网络内机构和合作组织的支持。该临床试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03710603。
参考文献
Bertamini L, Fokkema C, Rodriguez-Otero P, van Duin M, Terpos E, D’Agostino M, van der Velden VHJ, van de Donk NWCJ, Delforge M, Driessen C, Hajek R, Einsele H, Vangsted AJ, Vieyra D, Attar RM, Sitthi-Amorn A, Carson R, Schjesvold F, Robak P, Beksac M, Spencer A, Broijl A, Cupedo T, Moreau P, Boccadoro M, Sonneveld P. Circulating tumor cells predict myeloma outcomes in patients treated with daratumumab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone. Blood. 2025 Oct 8:blood.2025030113. doi:10.1182/blood.2025030113. Epub ahead of print. PMID: 41060326.