心血管代谢医学前沿：从口服GLP-1小分子到RNAi疗法

亮点

• ATTAIN-2三期试验表明，每日一次的口服小分子GLP-1受体激动剂orforglipron在2型糖尿病成人中显著减重高达9.6%。
• GATEWAY二期试验显示，针对ANGPTL3的RNAi疗法zodasiran可使同型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的LDL胆固醇降低约40%。
• 全国队列研究发现，男性青少年青春期延迟是早期成年2型糖尿病的重要且独立于BMI的风险因素。
• 国际共识强烈支持使用连续血糖监测（CGM）和自动化胰岛素输送（AID）系统来优化1型糖尿病孕妇的围产期结局。

背景

心血管代谢疾病，包括肥胖、2型糖尿病（T2D）和严重血脂异常，代表了一个全球性的健康危机。尽管注射型GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）取得了成功，但临床上仍需要强效、口服非肽类替代品以提高可及性和患者依从性。同时，如同型家族性高胆固醇血症（HoFH）等罕见遗传病需要不依赖于LDL受体的新治疗机制。此外，理解2型糖尿病的生命历程流行病学，从青少年发育到妊娠管理，对于预防医学和精准护理至关重要。

主要内容

口服小分子GLP-1受体激动剂：ATTAIN-2试验

ATTAIN-2试验（NCT05872620）评估了首类口服非肽类GLP-1 RA或forglipron。与当前需要严格禁食的肽基口服选项不同，orforglipron提供了简化剂量。在这项为期72周、涉及1,613名BMI ≥ 27 kg/m²且患有T2D的参与者中，orforglipron（36 mg）的平均体重减轻为-9.6%，而安慰剂组为-2.5%（p<0.0001）。除了体重减轻外，HbA1c和心血管代谢标志物也显著改善。其安全性与GLP-1 RA类药物一致，主要是在剂量递增期间出现轻至中度胃肠道事件。

HoFH中的RNA干扰（RNAi）：GATEWAY试验

对于HoFH患者，传统的依赖LDL受体的疗法往往无效。GATEWAY试验研究了靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的RNAi疗法zodasiran。这种肝靶向方法通过抑制ANGPTL3表达，促进通过不依赖于LDL受体的机制清除致动脉粥样硬化脂蛋白。在6个月时，接受每季度200 mg或300 mg剂量的患者分别表现出空腹LDL胆固醇降低35.7%和39.9%。这些效果在已使用PCSK9抑制剂的患者中更为明显，表明多模式降脂疗法具有协同潜力。

代谢风险轨迹与青少年

新证据强调了早期生命发育标志物的重要性。一项对964,108名以色列男性青少年的全国回顾性队列研究发现，被诊断为青春期延迟的青少年在成年早期发展为2型糖尿病的风险显著更高（HR 2.47）。有趣的是，即使调整了基线BMI后，这一风险仍然升高（HR 1.37），这表明青春期延迟可能是潜在代谢脆弱性的标志。

此外，Teen-LABS研究在青少年代谢减肥手术（MBS）后随访了五年。虽然对于减重非常有效，但研究指出，术后30天内出现并发症的患者医疗资源利用仍然较高。有趣的是，在没有基线糖尿病的患者中，垂直袖状胃切除术与Roux-en-Y胃旁路手术相比，与更多无关的医疗事件相关。

妊娠期间糖尿病技术的进步

最近的国际共识声明强调了妊娠期间糖尿病管理的范式转变。对于1型糖尿病女性，建议在整个孕前和妊娠期间使用CGM以减少巨大儿等新生儿并发症。此外，该声明支持使用AID系统来管理整个孕期中复杂的胰岛素抵抗变化，提供手动胰岛素治疗难以实现的血糖控制水平。

专家评论

GLP-1疗法从注射剂到口服小分子orforglipron的演变标志着使类似代谢手术的体重减轻更广泛人群可及的关键转折点。然而，临床实施必须平衡疗效与剂量递增期间观察到的胃肠道耐受性。在脂质学领域，通过RNAi抑制ANGPTL3（zodasiran）为之前被认为是难治性的HoFH患者带来了希望。

从生理学角度来看，研究人员现在正在研究基于淀粉样多肽的疗法与肾素-血管紧张素系统（RAS）之间的相互作用。有一种假设认为，双淀粉样多肽和降钙素受体激动剂（如cagrilintide）可能激活RAS，而同时使用ACE抑制剂或ARBs可以将这种激活导向保护性途径，从而增强心脏肾脏益处。这需要进一步的前瞻性研究以优化高危患者的联合疗法。

结论

近期临床数据强调了向更便捷、强效和靶向的心血管代谢干预措施的转变。orforglipron和zodasiran代表了肥胖和HoFH的下一代药物治疗。同时，识别早期风险标志物（如青春期延迟）并实施CGM/AID等先进技术反映了对糖尿病护理更细致、生命周期的方法。未来的研究必须关注这些干预措施的长期可持续性和监测系统的整合，以确保这些救命创新的公平可及性。

参考文献

• Pratley R, 等. 或forglipron，一种口服小分子GLP-1受体激动剂，用于2型糖尿病肥胖患者的治疗（ATTAIN-2）：一项三期、双盲、随机、多中心、安慰剂对照试验。Lancet. 2026;406(10522):2927-2944. PMID: 41275875
• Raal FJ, 等. Zodasiran，一种靶向ANGPTL3的RNAi疗法，用于治疗同型家族性高胆固醇血症（GATEWAY）：一项开放标签、随机、二期试验。Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(2):123-136. PMID: 41422812
• Zucker I, 等. 青春期延迟与早期2型糖尿病风险：以色列男性青少年的全国队列研究。Lancet Child Adolesc Health. 2026;10(2):103-110. PMID: 41513398
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