背景：临床背景和疾病负担
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，由于早期检测和治疗的进步，总体生存率较高。然而，某些具有特定肿瘤亚型或分子特征的患者仍面临较高的早期死亡风险。当前的预后模型主要依赖于临床分期和受体状态（ER、HER2），虽然有效，但未能完全捕捉肿瘤的分子异质性或预测对新兴靶向治疗的反应。将全基因组测序（WGS）数据与死亡统计数据进行综合分析，为提高预后准确性并指导精准肿瘤学策略提供了创新机会。
研究设计和方法
这项回顾性分析包括了2012年至2018年期间通过英格兰13个国民健康服务基因组医学中心或医院招募的2403名患者的2445个乳腺癌肿瘤样本，作为100,000基因组项目的一部分。成功链接临床数据的病例有2208例，其中1188名患者的死亡数据可用于稳健的生存分析。研究队列涵盖了所有阶段和分子亚型。
肿瘤和匹配的正常DNA进行了高深度WGS分析，以识别驱动突变、突变特征以及同源重组修复缺陷（HRD）、错配修复缺陷和肿瘤突变负荷的算法评分。使用来自三个外部队列的1803名患者的数据进行了独立验证。预后评估重点关注I-III期、ER阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，主要终点是癌症特异性死亡率，随访时间约为五年。统计分析包括单变量和多变量Cox回归模型，调整了已知的临床因素。
关键发现
该研究揭示了几个具有临床和转化意义的基因组特征：
1. 个性化医疗潜力：约27%（656/2445）的肿瘤携带具有直接治疗意义的基因组改变，包括12.2%表现出HRD特征（预测对PARP抑制剂敏感）和导致内分泌治疗耐药的突变。ER阳性、HER2阴性肿瘤的HRD发生率为6.3%。
2. 转化研究机会：另有15.2%的病例揭示了基因组脆弱性，如碱基切除修复途径受损和依赖非同源末端连接，这些是未来药物开发的有希望的靶点。
3. 独立预后标志物：结构变异负担与癌症特异性死亡率显著增加相关（风险比[HR] 3.9；95% CI 2.4–6.2；p<0.0001），在ER阳性、HER2阴性乳腺癌中，高APOBEC突变特征（HR 2.5；95% CI 1.6–4.1；p<0.0001）和TP53驱动突变（HR 3.9；95% CI 2.4–6.2；p<0.0001）也与死亡率增加相关，且独立于年龄、分期和分级。
4. 预后工具的开发和验证：构建了一个针对ER阳性、HER2阴性亚组的基因组预后模型，能够区分可能受益于治疗强化或降级的患者。该模型在瑞典癌症组分析网络-乳腺癌（SCAN-B）队列中进行了外部验证，证实了其稳健性。
专家评论
这项里程碑式的研究展示了将WGS与纵向死亡数据整合的临床价值，能够揭示超出传统临床因素的预后和治疗见解。在相当一部分肿瘤中识别出HRD和突变特征，突显了基因组学在个性化靶向治疗决策中的实用性。
尽管如此，仍有一些考虑事项。回顾性设计和部分死亡数据的可用性可能引入偏倚。虽然预后工具在独立队列中得到了验证，但在临床试验中进行前瞻性验证是全面建立临床效用的必要条件。实施挑战包括成本、WGS的周转时间以及需要多学科专业知识来解释复杂的基因组数据。
从机制上讲，结构变异和APOBEC驱动的突变的重要性与已知的肿瘤进化和治疗耐药机制一致，进一步证实这些基因组特征是关键生物标志物。
结论和未来方向
将全基因组测序与全面的临床和死亡数据关联，丰富了我们对乳腺癌生物学和患者预后的理解。提出了一种两步临床模型：首先，识别具有可行动基因组改变的患者，用于靶向治疗或试验入组；其次，在没有立即可行动突变的患者中应用整合基因组预后工具，以优化治疗分配。
这种双重方法有望通过细化风险分层和治疗决策，增强乳腺癌的精准肿瘤学。未来需要进行前瞻性研究和临床实施框架，将这些基因组见解有效地转化为常规临床护理。
资金来源
本工作得到了国家卫生研究所、乳腺癌研究基金会、2019年Dr Josef Steiner癌症研究奖、2020年Basser Gray Prime奖、癌症研究英国、Sir Jeffrey Cheah早期职业奖学金、Mats Paulsson基金会、Fru Berta Kamprads基金会和瑞典研究委员会的支持。
参考文献
Black D, Davies HR, Koh GCC, Chmelova L, Cubric M, Chalivelaki Chan G, Degasperi A, Czarnecki J, Toong PJ, Memari Y, Whitworth J, Zhao SJ, Kumar Y, Basyuni S, Rinaldi G, Shooter S, Dembrovskyi V, Davies R, Chatzou Dunford M, Copson E, Palmieri C, Borg Å, Ambrose J, Bunce C, Sosinsky A, Arumugam P, Brown MA, Staaf J, Turner N, Nik-Zainal S. 临床潜力：英国乳腺癌患者全基因组数据与死亡统计数据关联的回顾性分析。《柳叶刀·肿瘤学》. 2025年10月7日：S1470-2045(25)00400-0. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00400-0.