超越血栓：新型蛋白质组学标志物重新定义静脉血栓栓塞风险

亮点

• 识别出23种与非癌症静脉血栓栓塞（VTE）显著相关的血浆蛋白，其中15种以前未被发现与该疾病的病理生理有关。
• 孟德尔随机化（MR）分析提供了T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白4（TIMD4）的潜在因果作用证据，并提示金属蛋白酶抑制剂4（TIMP4）和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CST3）的可能因果作用。
• 该研究强调了生物通路，包括细胞外基质（ECM）调节、血管衰老和免疫-血管相互作用，作为VTE风险的关键组成部分。

背景：VTE风险分层的未满足需求

静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓形成和肺栓塞，仍然是全球心血管疾病发病率和死亡率的主要贡献者。尽管对Virchow三联征——淤滞、内皮损伤和高凝状态的研究已有数十年，但许多新发VTE病例的潜在病因仍不清楚。目前的风险预测模型通常依赖于临床因素和有限的已知凝血标志物，这些模型可能无法捕捉到血栓事件前的复杂分子景观。

新兴的高通量蛋白质组学技术为超越传统凝血因子提供了变革性机会。通过同时测量数千种蛋白质，研究人员可以识别出新的参与静脉血栓形成的通路，潜在地揭示新的预防和治疗干预目标。这项发表在《循环》杂志上的研究是迄今为止最全面的努力之一，旨在绘制VTE风险的蛋白质组学架构。

研究设计：多队列蛋白质组学方法

为了识别和验证新的生物标志物，研究人员采用了一个多阶段的纵向研究设计，涉及多个著名队列。发现和初步荟萃分析阶段包括来自ARIC（社区动脉粥样硬化风险）研究、心血管健康研究（CHS）和多民族动脉粥样硬化研究（MESA）的数据。随后在HUNT研究（特伦德拉格健康研究）和英国生物银行（UKB）中进行了验证。

总研究人群包括发现和HUNT队列中的20,737名参与者，最长随访时间为10至29年。在此期间，发生了1,371例非癌症VTE事件。基线时使用SomaScan平台（测量约5,000至7,000种蛋白质）测量血浆蛋白水平。在英国生物银行（n=39,097；783例VTE事件）中的外部验证使用了Olink蛋白质组学平台，提供了对研究结果的跨平台验证。

统计分析涉及Cox比例风险回归，以估计基线蛋白质水平与未来VTE风险之间的关联，调整了年龄、性别、种族和其他临床协变量。此外，还采用了孟德尔随机化（MR）分析，以评估识别出的蛋白质是否可能与VTE存在因果关系，而不是仅仅是旁观者或亚临床疾病的标志物。

主要发现：新型标志物和生物通路

ARIC、CHS和MESA队列的荟萃分析，随后在HUNT研究中的验证，识别出23种与VTE风险显著相关的蛋白质。其中，15种蛋白质被确定为VTE的新标志物。在这15种新标志物中，跨凝胶蛋白、含苏糖、von Willebrand因子A型、EGF和五聚素结构域蛋白1（SVEP1）以及金属蛋白酶抑制剂4（TIMP4）在HUNT队列中超过了严格的Bonferroni校正显著性阈值。

在英国生物银行中的验证进一步加强了这些发现。在Olink面板上可用的16种顶级蛋白质中，有11种成功复制。不同蛋白质组学平台（SomaScan和Olink）和多样化人群之间的一致性突显了这些生物标志物的稳健性。

识别蛋白质的生物学意义

识别的蛋白质指向几个传统上被认为是VTE病理生理外围的生物过程：

• 细胞外基质（ECM）调节：

  如TIMP4和SVEP1等蛋白质参与血管壁的维持和重塑。ECM稳态的改变可能导致静脉结构薄弱或炎症变化，从而促进血栓形成。

• 免疫和吞噬凋亡细胞：

  TIMD4是清除凋亡细胞（吞噬凋亡细胞）的关键受体。死亡细胞的清除受损可在血管内促进促炎环境，这是已知的血栓形成的触发因素。

• 血管衰老：

  半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CST3）通常与肾功能相关，但也作为血管老化和系统性炎症的标志物，这两者都是静脉事件的风险因素。

孟德尔随机化：探索因果关系

MR分析为这些关联的潜在因果性质提供了关键见解。经过Bonferroni校正后，TIMD4显示出与VTE风险存在显著因果联系的证据。还发现了TIMP4和CST3的提示性证据。有趣的是，对于TIMP4和TIMD4，MR分析（遗传倾向）中的关联方向与观察性蛋白质组学分析中观察到的方向相反。

这种差异在蛋白质组学研究中很常见，通常表明存在补偿性生物机制或观察数据中的逆向因果关系。例如，基线时测得的较高循环蛋白水平可能代表身体试图对抗潜在的促血栓状态，而遗传标记反映了该蛋白较低或较高的基线活性的终生暴露。相比之下，CST3在观察性和MR分析中的关联是一致的，这加强了其直接参与VTE风险的论据。

专家评论和临床意义

这15种新型蛋白质的识别显著扩展了我们对VTE的理解，超越了凝血级联反应。从临床角度来看，这些标志物最终可能被整合到多基因或多蛋白质风险评分中，以识别不符合传统临床VTE特征的高危个体。

此外，与免疫和ECM调节的联系表明，抗炎或血管稳定疗法可能在VTE预防中发挥作用，特别是在具有特定蛋白质组学特征的患者中。然而，研究人员提醒，虽然这些标志物很有前景，但仍需进一步验证以确定其在急性临床环境与长期风险分层中的实用性。

该研究的一个显著优势是使用非癌症VTE病例。通过排除癌症相关血栓，研究人员能够隔离更具体于普通人群风险特征的通路，避免了恶性肿瘤引起的高凝状态的混淆影响。

结论：VTE研究的新地图

这项里程碑式的研究提供了与静脉血栓栓塞相关的血浆蛋白质组的全面图谱。通过识别如TIMD4、TIMP4和跨凝胶蛋白等标志物，研究推动了对血栓形成的更整体理解——涵盖免疫系统、血管结构完整性和细胞衰老。随着蛋白质组学技术变得更加普及，这些标志物可能为预防和治疗这一世界上最常见的心血管杀手之一的精准医学方法铺平道路。

资助和致谢

这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH），特别是国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）的资助。ARIC、CHS、MESA和HUNT研究得到了美国和挪威的各个国家卫生组织和研究委员会的支持。

参考文献

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