超越Th2：单剂量阿莱特基图格通过靶向IL-18在特应性皮炎中实现持续的临床和分子缓解

亮点

单剂量的持久临床疗效

单次静脉输注阿莱特基图格（2 mg/kg）在第12周时显著降低了湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分（-68.3%），临床益处一直持续到第24周。

广泛的免疫调节影响

转录组分析表明，阿莱特基图格不仅调节传统的2型（T2）轴，还影响Th1、Th17和Th22途径，有效将病变皮肤转变为非病变分子谱型。

患者报告结果的改善

除了物理清除外，患者报告了瘙痒强度、睡眠质量和总体生活质量的显著改善，突显了该药物对整体疾病负担的影响。

背景：特应性皮炎的异质性

特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，其特征是剧烈的瘙痒和湿疹样病变。多年来，治疗领域主要集中在Th2范式上，重点是细胞因子如IL-4和IL-13。虽然针对这些途径的生物制剂已经彻底改变了护理方式，但仍有相当一部分患者对治疗无效或未完全清除。这表明AD不仅仅是由2型驱动的单一疾病，而是多种免疫轴之间的复杂相互作用。

白细胞介素-18（IL-18）是IL-1家族的一员，在这种复杂性中扮演着关键角色。由角质形成细胞和髓系细胞产生的IL-18是一种多效性细胞因子，可诱导IFN-γ（Th1）的产生，但在局部细胞因子环境中也可以促进Th2和Th17反应。AD患者的血清和皮肤中IL-18水平升高，与疾病严重程度相关。阿莱特基图格是一种强效的抗IL-18单克隆抗体，旨在中和这一上游驱动因素，并可能提供更全面的AD免疫景观调节。

研究设计和方法学

这项1/2期随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究评估了阿莱特基图格在34名中重度AD成人中的安全性和有效性。研究队列包括既往未使用过生物制剂的患者以及对度普利尤单抗反应不足或不耐受的患者，代表了一个临床上具有挑战性的群体。

参与者以2:1的比例随机分配接受单次静脉（IV）剂量的阿莱特基图格2 mg/kg（n=23）或安慰剂（n=11）。主要终点是在第12周时EASI评分从基线的变化百分比（PCFB）。次要终点包括达到EASI-75的患者比例、峰值瘙痒数字评分量表（NRS）的变化和安全性评估。重要的是，该研究还利用皮肤活检进行转录组分析，以评估IL-18抑制对皮肤炎症特征的分子影响。

主要发现：临床疗效和持久性

该研究以高统计置信度达到了其主要终点。在第12周，阿莱特基图格组EASI评分的后验中位PCFB为-68.3%（95% CrI：-79.68，-56.68），而安慰剂组为-32.9%（95% CrI：-45.74，-21.10）。

最引人注目的观察结果之一是反应的持久性。尽管研究开始时仅接受了一次剂量，阿莱特基图格组的临床益处一直持续到第24周。这表明存在长期的药理动力学效应，或者可能是这些患者的炎症阈值发生了根本性的重置。相比之下，安慰剂组没有显示出类似的持续改善。

患者报告结果（PROs）

临床评分得到了生活质量显著改善的支持。接受阿莱特基图格治疗的患者经历了：
– 瘙痒（瘙痒NRS）的快速和持续减少。
– 睡眠质量改善和疲劳减轻。
– 皮肤病生活质量指数（DLQI）的显著改善。

分子见解：转变转录组谱型

转录组分析为观察到的临床成功提供了机制解释。阿莱特基图格治疗导致与各种炎症轴相关的基因表达显著减少，不限于2型免疫。

第12周和第24周的病变皮肤活检显示向非病变分子谱型的转变。具体来说，与Th1（IFNG）、Th17（S100A蛋白）和Th22（IL22）途径相关的标记物下调。这种广谱免疫调节作用使阿莱特基图格区别于当前的2型特异性抑制剂，可能解释了其在先前生物制剂治疗失败的患者中的疗效。数据表明，IL-18充当了一个‘主开关’，协调皮肤中的多个炎症级联反应。

安全性和耐受性

阿莱特基图格在整个24周期间耐受良好。没有报告严重的不良事件（SAEs），也没有患者因不良事件而退出研究。最常见的副作用是轻度的，与AD生物制剂试验中常见的副作用一致，如鼻咽炎或轻度注射部位反应。重要的是，没有发现与全身免疫抑制或异常感染相关的安全信号，这对于上游细胞因子抑制剂来说是一个重要的考虑因素。

专家评论

这项研究的结果意义重大，原因有以下几点。首先，单剂量在24周内的疗效在慢性炎症性皮肤病的治疗中极为罕见，大多数生物制剂需要每两周或每月给药一次。这可能会转化为更好的患者依从性和降低的医疗成本。

其次，分子数据强化了IL-18作为‘难治性’AD的可行治疗靶点的观点。通过调节Th1和Th17/22途径，阿莱特基图格解决了通常导致2型独占剂治疗失败的潜在免疫异质性。然而，临床医生必须注意，这是一项小规模的早期研究。更大规模的3期试验将是必要的，以在更多样化的群体中确认这些发现，并建立IL-18抑制的长期安全性特征。

结论

阿莱特基图格的1/2期研究标志着特应性皮炎精准治疗的重要进展。通过靶向IL-18，该疗法实现了广泛的免疫调节效果，转化为深入且持久的临床反应。随着该领域向更加个性化的医学发展，阿莱特基图格为那些需要超过2型抑制才能实现清晰皮肤和更好生活质量的患者提供了新的治疗途径。

资助和临床试验信息

这项研究由赛诺菲和再生元制药公司资助。
ClinicalTrials.gov标识符：NCT04642430。

参考文献

Ellis J, Fortunato L, Wajdner H, et al. 抗IL-18抗体阿莱特基图格在成人特应性皮炎中的临床和分子效应。过敏。2026年2月；81(2):539-551。doi: 10.1111/all.70172。Epub 2025年12月18日。PMID: 41410194。