美洲原住民血统与2型糖尿病：墨西哥公共卫生危机的基因组视角

亮点

• 美洲原住民（AMR）基因组血统每增加20%，2型糖尿病的风险就会增加33%，即使在调整生活方式和社会经济因素后也是如此。
• 具有100% AMR血统的人患2型糖尿病的几率比具有最小AMR血统的人高出四倍。
• 女性和年轻成年人的血糖失调遗传倾向更为明显，这表明这些群体需要更早进行筛查。
• 尽管生活方式和肥胖是导致糖尿病流行的因素，但基因组血统仍然是墨西哥人群中糖尿病患病率的重要独立驱动因素。

流行病学概况：墨西哥人口中的糖尿病

墨西哥目前面临着全球最严重的2型糖尿病（T2D）流行之一。该疾病的患病率已达到临界水平，给国家医疗系统带来了巨大负担，并显著增加了过早死亡和残疾的风险。虽然快速城市化、饮食变化和久坐生活方式被认为是这一危机的主要原因，但它们并不能完全解释墨西哥人群中观察到的糖尿病高发率。长期以来，研究人员一直怀疑墨西哥人独特的基因结构——几个世纪以来美洲原住民、欧洲人和非洲人混合的结果——在这种易感性中起着基础性作用。

研究设计：墨西哥城前瞻性研究（MCPS）

为了量化基因血统对代谢健康的影响，研究人员使用了墨西哥城前瞻性研究（MCPS）的数据进行了横断面分析。这个庞大的队列包括1998年至2004年间招募的134,548名个体。该研究整合了社会人口调查、临床测量和详细的基因组测序，以提供美洲原住民（AMR）血统与血糖状态关系的高分辨率视图。

研究人员根据自我报告的诊断、使用降糖药物或HbA1c水平达到6.5%或更高来定义2型糖尿病。HbA1c在5.7%到6.4%之间的个体被确定为糖尿病前期。通过使用逻辑回归模型，研究团队能够估计这些条件的发生概率与AMR血统百分比的关系，同时仔细控制年龄、性别和体重指数（BMI）等混杂变量。

AMR血统的剂量-反应关系

研究发现，基因组血统与糖尿病风险之间存在显著的剂量-反应关系。参与者的平均AMR血统为66.2%。当根据血统百分比将队列分为十分位数时，一个明显的趋势出现了：在最低十分位（平均AMR 34.8%），T2D的患病率为13.5%；在最高十分位（平均AMR 94.7%），患病率跃升至23.4%。

疾病风险的定量影响

在调整年龄和性别后，AMR血统每增加20%，2型糖尿病的发病几率就增加45%（OR 1.45；95% CI 1.43-1.48），糖尿病前期的发病几率增加28%（OR 1.28；95% CI 1.26-1.30）。这一发现强调，风险不是二元的，而是随着美洲原住民遗传标记的比例线性增加。

独立于生活方式和肥胖

这项研究的一个最重要发现是，与AMR血统相关的风险在考虑传统风险因素后仍然存在。当模型进一步调整社会经济状况、生活习惯和肥胖（BMI）时，T2D的几率比每增加20%的AMR血统仍高达1.33。这表明，尽管肥胖和生活方式至关重要，但AMR基因组特征中存在一种潜在的生物学易感性，独立于环境因素发挥作用。

年龄和性别的遗传风险差异

数据揭示了基因风险与人口统计因素之间的有趣互动。较高的AMR血统与糖尿病的关联在女性中比男性中更为显著。此外，基因效应在较年轻的参与者中比在年长者中更为强烈。这表明，遗传易感性可能导致疾病更早发生，这对长期公共卫生尤其令人担忧，因为早期发病的糖尿病与更高的终身并发症风险相关，包括肾功能衰竭和心血管疾病。

生物合理性及多基因风险的作用

该研究还使用了2型糖尿病多基因风险评分（PRS），以查看已知的遗传变异是否能解释血统效应。虽然PRS解释了一些风险，但并没有消除AMR血统与糖尿病之间的关联。这表明，美洲原住民人群中可能存在许多尚未识别的遗传变异，这些变异可能影响胰岛素敏感性、β细胞功能或脂质代谢，而当前主要为欧洲血统人群设计的遗传阵列无法很好地捕捉这些变异。

临床和公共卫生意义

这些发现对墨西哥和其他有大量AMR人口地区的医疗政策具有深远影响。首先，它们表明，墨西哥大部分人口的基线遗传易感性显著高于欧洲人群。这使得国际标准预防指南在墨西哥背景下可能不足。

医疗系统必须考虑更早和更积极的筛查计划。如果很大一部分人口在较年轻时从糖尿病前期过渡到2型糖尿病，干预必须在生命过程中更早进行。此外，这些发现支持开发针对人群的预防策略，这些策略在文化和生物学上适应混合血统和原住民社区的需求。

专家评论和方法学考虑

虽然MCPS提供了最强大的数据集之一，但一些专家指出，这项特定分析的横断面性质意味着它捕捉的是时间快照。然而，134,548名参与者的规模提供了巨大的统计能力。使用HbA1c作为诊断工具，结合基因组测序，增加了客观临床数据，加强了研究结论。研究人员承认的一个局限性是未测量的环境混杂因素的潜在影响，尽管对社会经济状况和BMI的严格调整减轻了这一担忧。

这项研究呼吁将多样化的血统纳入基因组研究。长期以来，代谢研究主要由欧洲血统的队列主导，导致我们对糖尿病在其他人群中的表现理解不足。MCPS数据有助于填补这一空白，并为拉丁美洲的精准公共卫生提供蓝图。

结论

墨西哥城前瞻性研究表明，美洲原住民基因组血统是墨西哥2型糖尿病流行的根本驱动力。对于100% AMR血统的人来说，几率比超过4.0，这种疾病的遗传成分不容忽视。展望未来，将基因组风险纳入公共卫生规划将是减少糖尿病患病率和改善墨西哥人口代谢健康的关键。

资金和参考文献

该研究由墨西哥卫生部、墨西哥国家科学技术委员会、惠康信托基金、英国癌症研究、英国心脏基金会、英国肾脏研究和英国医学研究委员会资助。

参考文献：Berumen J, Kuri-Morales P, Torres JM, 等. 美洲原住民基因组血统对墨西哥2型糖尿病的影响：基于134,548名个体的墨西哥城前瞻性研究分析。Lancet Public Health. 2026年2月；11(2):e111-e119. doi: 10.1016/S2468-2667(25)00305-6。