按吸烟状况分析重症哮喘患者使用生物制剂的转归：来自SHARP欧洲注册研究的启示

要点

• SHARP登记研究显示，对于重症哮喘患者，不论从不吸烟者、既往吸烟者还是现吸烟者，生物制剂治疗的疗效均具有可比性。
• 无论是否存在吸烟包年史，症状控制、哮喘相关生活质量、急性加重频率以及口服糖皮质激素使用量的改善均保持一致。
• 尽管已有证据，欧洲仍有相当比例的临床医生对现吸烟者使用生物制剂持保留态度，反映出指南与临床实践之间仍存在差距。
• 研究结果强调，需要开展纳入吸烟者的定向随机对照试验，以更具包容性地完善哮喘治疗指南。

背景

哮喘影响全球约3亿人，其中重症哮喘因其难治性和较高的发病负担而构成重要临床挑战。针对2型炎症通路的生物制剂治疗问世后，重症哮喘管理发生了变革。然而，吸烟是全球哮喘人群中常见的合并因素，并已被明确认为可加重哮喘严重程度、促进糖皮质激素抵抗并改变气道炎症。生物制剂在吸烟者和既往吸烟者中的疗效仍缺乏清晰界定，传统临床试验往往排除或低代表这些患者。这种排除导致重症哮喘吸烟患者在临床上存在不确定性，也使生物制剂处方实践差异较大。ERS SHARP项目旨在通过汇总真实世界数据，按吸烟暴露状态评估生物制剂治疗结局，为临床决策和指南制定提供依据。

主要内容

研究概况与方法学

重症异质性哮喘研究—以患者为中心（Severe Heterogeneous Asthma Research-Patient Centred，SHARP）登记研究涵盖16个欧洲国家的数据，可对接受生物制剂治疗的成年重症哮喘患者进行全面回顾性评估。研究分析了3,876例患者的数据：从不吸烟者2,383例、吸烟包年少于10的既往吸烟者540例、吸烟包年10及以上的既往吸烟者812例，以及现吸烟者141例。研究采用标准化的OMOP通用数据模型进行整合，以确保数据一致性，并提取了基线特征、1年治疗反应，包括哮喘控制测试（Asthma Control Test，ACT）、哮喘控制问卷（Asthma Control Questionnaire，ACQ）评分、哮喘生活质量问卷（Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ）、急性加重频率以及口服糖皮质激素（oral corticosteroid，OCS）使用情况。

不同吸烟状态下的临床结局

所有组别在接受1年生物制剂治疗后均显示出显著改善。达到哮喘症状控制（ACT≥20/ACQ≤1.5）的人群比例在各吸烟类别中均明显上升，且改善幅度无统计学显著差异。

各吸烟亚组的频繁急性加重（≥2次/年）均有所下降；与此同时，OCS使用也相应减少，提示生物制剂具有减糖皮质激素作用。值得注意的是，尽管基线症状负担和急性加重率有时存在差异（现吸烟者和重度既往吸烟者往往起始指标更差），但治疗后的相对临床获益并不受吸烟史影响。

以AQLQ测量的哮喘相关生活质量改善幅度相当，进一步说明即便接触过烟草烟雾，生物制剂仍可显著改善患者的日常功能和整体福祉。

欧洲各地的处方实践与指南认知

对参与SHARP研究国家的并行调查显示，现吸烟者使用生物制剂的处方实践存在明显异质性。29%的国家报告对在活动性吸烟者中使用生物制剂持反对意见，反映出临床上仍存在保留态度。超过半数（59%）受访者对当前治疗指南表示不满意，尤其是关于吸烟相关建议的内容，提示亟需更新循证、并纳入吸烟重症哮喘患者的指导原则。

与现有文献的比较

既往关于重症哮喘生物制剂的随机对照试验和荟萃分析大多排除了吸烟者，从而限制了这些研究结果对该人群的外推性。较小规模的观察性研究结论并不一致，有时提示由于中性粒细胞性炎症占优势或糖皮质激素抵抗，吸烟者的反应可能减弱。然而，SHARP基于多国、大样本的真实世界数据，进一步强化了这样一项证据：无论吸烟状态如何，生物制剂均可带来显著获益。

本研究评估的生物制剂靶向IgE（omalizumab）、IL-5/IL-5R（mepolizumab、reslizumab、benralizumab）以及IL-4Rα（dupilumab）通路，这些通路均是2型炎症的重要组成部分。吸烟对气道免疫微环境的复杂调节，可能并不会显著削弱这些药物的作用机制，这也与SHARP所示各吸烟组疗效一致相吻合。

专家点评

SHARP联盟的研究结果对于纠正关于重症哮喘吸烟者生物制剂治疗的误解具有关键意义。现吸烟者中生物制剂使用不足，可能主要源于历史上较为谨慎的指南立场，以及对该亚组反应降低的担忧。

从机制上看，吸烟可诱导混合性炎症表型并增加氧化应激，从而可能降低糖皮质激素反应性。尽管如此，针对性生物制剂，尤其是调节嗜酸性粒细胞相关通路的药物，其疗效似乎得以保留，SHARP数据已予以证实。该真实世界证据提示临床医生应重新审视将吸烟者排除在外的治疗偏倚。

戒烟仍是哮喘管理的基石，因为其具有整体健康获益，并可能提高治疗反应性。然而，尼古丁依赖的复杂性也强调了即使存在吸烟史，仍应继续给予有效生物制剂治疗的必要性。若不提供生物制剂，可能加剧健康不平等，并使这一脆弱亚群的疾病控制进一步恶化。

SHARP分析的局限性包括其回顾性设计，以及观察性真实世界数据固有的潜在混杂因素。此外，缺乏更详细的机制性生物标志物分层（例如痰液表型分析），限制了对吸烟者与非吸烟者炎症模式及其治疗反应调控因素的深入理解。未来应开展明确纳入吸烟者的随机对照试验，以最终指导临床实践并完善治疗指南。

结论

SHARP登记研究提供了有力的真实世界证据：无论吸烟状态如何，生物制剂治疗均可在重症哮喘患者中带来同等的临床获益，从而有力推翻了目前对吸烟人群限制使用生物制剂的普遍观念。若临床实践能够与这些证据保持一致，或可扩大治疗可及性，并改善这一常被忽视人群的疾病控制。

本研究呼吁哮喘专科医生和指南委员会将数据驱动的建议明确纳入吸烟者，并优先开展纳入吸烟人群的试验。戒烟固然是重要但独立的治疗目标，但不应仅因吸烟史而拒绝给予生物制剂治疗。

通过优化药物治疗、戒烟行为干预以及个体化医疗策略相结合，推动欧洲范围内管理模式的协调统一，将有助于提升所有重症哮喘患者的医疗公平性与结局。

参考文献

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