解码COPD的免疫图谱：单细胞RNA测序揭示驱动疾病进展的促纤维化巨噬细胞与单核细胞生态位

研究亮点

1．对慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）患者支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BAL）细胞进行单细胞RNA测序，显示其免疫细胞组成与健康对照相比发生了显著改变。

2．COPD气道中促炎性和促纤维化巨噬细胞、经典单核细胞及中性粒细胞比例增加，参与疾病病理过程。

3．调节性T细胞和双阴性T淋巴细胞群体的变化与疾病严重程度以及气体交换和气道结构的功能指标相关。

研究背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种进行性呼吸系统疾病，其特征包括气流受限、气道重塑和慢性炎症。免疫失调，尤其是远端气道和肺泡内先天免疫细胞与适应性免疫细胞的异常，已被广泛认为是其发病机制的重要组成部分，但具体内涵仍不清晰。巨噬细胞和淋巴细胞在这些区域占优势，并具有高度可塑性，其异质性表型可能共同驱动炎症和纤维化。然而，迄今缺乏对人类COPD肺部不同解剖区室中这些细胞群在单细胞水平上的系统刻画。这一知识空白限制了对特定免疫细胞亚型如何参与COPD进展及严重程度的理解。单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）的进展使得对气道免疫细胞进行无偏倚分析成为可能，从而能够识别COPD中异常的细胞状态及其潜在转录组改变。

研究设计

本研究共纳入17名受试者，包括10例临床诊断为COPD的患者和7名健康对照。所有受试者均接受支气管镜检查，并获取支气管肺泡灌洗样本。随后将BAL液制备为单细胞悬液，并进行单细胞RNA测序分析，以对单个免疫细胞进行高分辨率转录组学分析。全面的肺部表型评估包括完整肺功能检查、胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）用于气道和肺实质评估，以及氙-129超极化气体磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）用于评估区域通气和气体交换。这些多模态评估使免疫细胞组成与气道结构及功能受损之间的相关性分析成为可能。

主要发现

对97,254个细胞的分析显示，COPD患者与对照者之间具有明显不同的免疫图谱特征。其中，COPD组共获得52,840个细胞的分析数据。

COPD中的免疫细胞组成及变化：

• 巨噬细胞：COPD BAL样本中一种被描述为未可分型巨噬细胞的人群显著扩增，其转录组特征提示其具有促纤维化和促炎性表型。这些细胞可能参与COPD中观察到的气道重塑和纤维化改变。

• 单核细胞与中性粒细胞：经典单核细胞和中性粒细胞在COPD气道中的频率升高，反映了活跃的募集过程和炎症反应。浸润的单核细胞库可能作为促纤维化巨噬细胞的前体，从而维持局部免疫失衡。

• 淋巴细胞：调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）在COPD BAL中减少，且与氙-129超极化气体MRI所测得的区域气体转运及弥散能力（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）呈负相关，提示其可能在维持肺泡功能方面发挥作用。相反，双阴性T细胞（缺乏CD4和CD8标志）增加，并与CT上气道管腔狭窄直接相关，提示其可能参与气道结构性改变。

与疾病严重程度的关系：

这些异常免疫亚群的比例随慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）严重程度分级而呈进行性变化，提示这些免疫改变与气流受限程度和疾病进展相关。

功能影像学相关性：

• 双阴性T细胞比例与气道管腔面积减少呈正相关，而气道管腔面积减少是气道重塑的影像学生物标志物。

• 调节性T细胞频率与超极化气体MRI及DLCO所示通气和气体交换受损呈负相关，将免疫调节缺陷与肺泡功能障碍联系起来。

专家点评

本研究将前沿单细胞转录组学与先进的肺部影像学及功能学检测相结合，提供了具有价值的机制性见解。促纤维化巨噬细胞的识别以及浸润性单核细胞生态位的扩增，强调了先天免疫细胞可塑性在COPD病理生物学中的重要性。上述发现与新近提出的概念一致，即髓系细胞驱动的纤维化和炎症是重塑过程的关键驱动力。调节性T细胞减少与气体交换异常之间的新关联提示，免疫调节成分可能成为维持肺功能的潜在治疗靶点。

然而，相对较小的样本量及横断面研究设计决定了对结果的解释应保持谨慎。仍需在更大队列中进行纵向验证，并对所识别的细胞亚群开展功能研究。此外，BAL取样可能无法完全反映不同区室的异质性，尤其是肺组织内的差异。尽管存在这些局限，本研究仍推进了对COPD免疫失调的认识，并为未来生物标志物开发和治疗靶向提供了基础。

结论

对支气管肺泡免疫细胞进行单细胞转录组分析揭示了COPD中复杂的免疫图谱，其特征为促纤维化巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞扩增，同时T淋巴细胞群体失调。这些改变与疾病严重程度以及通气和气体交换功能障碍相关，强调了其在COPD发病机制中的重要性。靶向特定免疫亚群可能是调控气道重塑并改善COPD临床结局的有前景策略。

资助与ClinicalTrials.gov

所提供摘要未说明原研究的资助来源及临床试验注册信息。

参考文献

Gerayeli FV, Yang CX, Wang CJ, et al. Single-cell sequencing unveils a profibrotic macrophage and infiltrating monocyte niche in the bronchoalveolar lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2026 Aug 1;212(8):1710-1720. PMID: 42153326.

以下为基于COPD免疫发病机制及单细胞技术的既有文献所补充的背景参考文献：

• Wang X, Proudfoot JA, et al. The role of macrophages in COPD: shaping disease progression. Immunol Rev. 2021;302(1):67-78.

• Agusti A, Hogg JC. Update on the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2019;381(13):1248-1256.

• Villani AC, Satija R, Reynolds G, et al. Single-cell RNA-seq reveals new types of human blood dendritic cells, monocytes, and progenitors. Science. 2017 Apr 21;356(6335):eaah4573.