Y染色体嵌合性丢失与男性肺功能减退、肺气肿及表观遗传衰老加速相关：综合综述

要点

• Y染色体嵌合性丢失（mosaic loss of Y chromosome，mLOY）的患病率随年龄增长而升高，并与男性较差的肺功能和肺结构损伤相关。
• mLOY与FEV1加速下降、向慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）进展以及CT定量评估的肺气肿负荷增加相关。
• 表观遗传学分析显示，mLOY与更快的生物学衰老速度相关，且这种关联独立于克隆性造血和端粒长度。
• mLOY有望成为呼吸系统衰老和疾病易感性的潜在生物标志物，值得进一步用于风险分层和靶向干预研究。

背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺气肿是全球范围内重要的健康负担，其特征为进行性气流受限和肺实质破坏，主要影响老年人群。识别与肺衰老相关的新型生物标志物，有助于早期风险评估和个体化管理策略制定。Y染色体嵌合性丢失（mLOY）是一种与年龄相关的体细胞染色体嵌合现象，发生于男性造血细胞中，其特征为外周白细胞亚群中Y染色体部分或完全丢失。新近证据提示，mLOY是多种年龄相关疾病的风险因素，包括癌症和心血管疾病。然而，直到最近，其与呼吸系统健康和肺衰老之间的关系仍缺乏充分描述。

重点内容

证据时间线与队列设计

Saw等（2026）的关键研究评估了来自 COPDGene 研究的12,000余名男性（N=5097）以及 NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine（TOPMed）项目中的6个额外队列（N=7235），以探讨 mLOY 对肺功能、肺气肿和表观遗传衰老的影响。研究以嵌合性Y染色体细胞比例≥5%为阈值，开展了横断面、纵向和前瞻性分析，并校正了包括吸烟、克隆性造血和端粒长度在内的混杂因素。

与肺功能和肺气肿的关联

横断面数据显示，mLOY的存在与气流受限显著相关，在 COPDGene 和 TOPMed 队列中，FEV1/FVC 比值平均下降约0.018～0.020（p < 0.01）。基于CT影像的定量分析显示，mLOY男性的肺气肿程度更高，提示功能下降存在相应的结构基础。纵向分析中，mLOY阳性男性的FEV1下降更快（约55 mL/年），而mLOY阴性者约为38 mL/年，提示肺功能恶化速度加快。

COPD和保留比值受损通气功能障碍（PRISm）的前瞻性风险

在初始肺功能正常的男性中，mLOY赋予更高的前瞻性COPD发生风险（OR=1.84，95% CI 1.10～3.07）以及保留比值受损通气功能障碍（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）的发生风险（OR=2.87，95% CI 1.09～7.56）。这表明 mLOY 可作为肺功能损害及异质性 COPD 表型的早期预测指标。

表观遗传衰老与机制学启示

研究借助表观遗传时钟模型评估生物学衰老，结果识别出 mLOY 与加速的表观遗传衰老速度相关。即使在控制了意义未明的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential）和端粒缩短后，这一关系仍然存在，提示 mLOY 与全身及肺部衰老之间可能存在不同的作用通路。从机制上看，mLOY 可能导致免疫调控改变和细胞维持功能受损，从而加剧肺组织对损伤和重塑的易感性。

与相关文献的比较和整合

既往研究已将克隆性造血和端粒缩短与 COPD 发病机制联系起来；然而，mLOY 作为一种与男性呼吸系统衰老具有特异相关性的独立生物标志物正在显现。尽管相关文献仍处于起步阶段，大规模队列分析的结果一致支持 mLOY 与呼吸功能下降之间的关联。未来仍需开展荟萃分析和机制研究，以厘清因果通路并验证 mLOY 作为临床工具的可行性。

专家点评

多队列证据稳健地表明，mLOY与肺量计指标下降、肺气肿严重程度加重及表观遗传衰老相关，这一发现推进了我们对影响肺健康的性别特异性分子衰老过程的认识。mLOY 仅见于男性，凸显其在解释 COPD 流行病学和疾病进展中性别差异方面的潜在作用。当前 COPD 指南尚未纳入体细胞嵌合标志物；若将 mLOY 评估整合入临床实践，可能有助于提升风险分层能力，尤其是在有吸烟暴露的老年男性人群中。

不过，仍需认识到其局限性：横断面研究设计无法明确建立因果关系，且未测量的环境或遗传因素仍可能造成残余混杂。此外，mLOY 的检测方法存在差异，标准化对于临床转化至关重要。造血系统中的 mLOY 如何影响肺组织，其生物学机制仍需进一步实验阐明，包括其可能对免疫衰老或炎症微环境改变的贡献。

体细胞嵌合、表观遗传衰老与慢性呼吸系统疾病的交叉，为基因组学与精准医学方法融合提供了一个充满前景的新方向。随着对 mLOY 介导通路认识的加深，靶向干预策略可能逐步出现，包括针对嵌合模式定制的抗炎或再生修复策略。

结论

Y染色体嵌合性丢失是与男性肺功能加速下降、肺气肿形成以及表观遗传衰老相关的重要年龄相关生物标志物。对其进行检测，可能有助于早期识别 COPD 高风险个体，并促进个体化预防策略的制定。后续研究应聚焦于机制验证、mLOY 检测方法标准化，以及将其纳入呼吸系统衰老的多组学模型。转化研究最终或可实现对 mLOY 相关通路的治疗性调控，从而减缓男性肺衰老及疾病进展。

参考文献

• Saw WY, Kim K, Huang Y, et al. Mosaic loss of Y chromosome associates with lung function, emphysema, and epigenetic aging. Am J Respir Crit Care Med. 2026;212(7):1483-1494. PMID: 42085243.
• Feigin M, et al. Somatic mosaicism and age-related disease. Nat Rev Genet. 2020;21(10):659-672. PMID: 32905044.
• Zhang Q, et al. Clonal hematopoiesis and risk of COPD: a population-based study. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(5):594-604. PMID: 34020706.
• Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013;14(10):R115. PMID: 24138928.