子宫内膜癌中滋养层细胞表面抗原2（TROP2）、叶酸受体α（FRα）和人表皮生长因子受体2（HER2）跨分子分型、基因组改变及组织学亚型的综合表达谱分析

要点速览

• TROP2在子宫内膜样癌和浆液性子宫内膜癌中均广泛表达，提示其可作为覆盖面较广的ADC可靶向分子。
• HER2和叶酸受体α（folate receptor alpha，FRα）的表达主要界定了一个范围更窄的高级别、浆液性或浆液样肿瘤亚群，该亚群富集p53异常及相关基因组改变。
• HER2表达与ERBB2基因改变高度相关，而FRα阳性与TP53突变相关，并伴随ARID1A和PTEN改变发生率较低。
• TROP2、HER2和FRα三者均阴性（缺乏TROP2、HER2和FRα表达）较为少见，提示在子宫内膜癌中开展基于生物标志物分层的精准ADC治疗具有潜力。

背景

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，其组织学亚型和分子谱系多样，对应不同的预后和治疗反应。传统上将其分为子宫内膜样癌和浆液性癌，这反映了形态学和临床差异；而近年来，分子分型系统——包括POLE突变型、微卫星不稳定/错配修复缺陷型（microsatellite instability/mismatch repair-deficient，MSI/MMRd）、p53异常型以及无特定分子谱型型（no specific molecular profile，NSMP）——为预后分层和治疗指导提供了更精细的依据。

尽管手术治疗和化疗已取得进展，高级别和侵袭性EC的治疗选择仍然有限，因此推动了对靶向治疗（如抗体-药物偶联物，antibody-drug conjugates，ADCs）的关注。ADCs利用肿瘤相关表面抗原选择性递送细胞毒性药物，从而降低全身毒性。然而，EC中的临床应用需要对不同分子层面和组织学层面的可靶向表面分子进行全面刻画。

核心内容

表面抗原的综合表达谱分析

近期回顾性组织芯片（tissue microarray，TMA）研究，如De Tommasi等（2026），对312例EC病例中TROP2、叶酸受体α（FRα）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表达进行了评估，其中包括子宫内膜样癌（n=158）和浆液性癌（n=154）。

– TROP2： 采用组织化学评分（H-score）定量后，TROP2显示广泛表达；子宫内膜样癌和浆液性癌的中位H-score分别为280和200，提示其可作为跨分子和组织学类别广泛分布的生物标志物。

– HER2： 采用子宫内膜癌特异性及胃癌判定标准（例如DESTINY-PanTumor02试验所采用标准）进行评估后，HER2主要在3级肿瘤中表现为2+/3+膜性表达，并在浆液性癌中的富集程度高于子宫内膜样癌（22.5% vs 8.9%）。HER2表达与ERBB2基因改变高度一致，支持分子层面的吻合性。

– FRα： 以≥75%的肿瘤细胞呈现≥2+膜性染色作为阳性标准，FRα阳性同样主要集中于高级别浆液性/浆液样肿瘤（浆液性癌20.1%，子宫内膜样癌4.4%），且仅见于p53异常肿瘤，在POLE突变型和MSI/MMRd分子类别中尤为缺乏。

分子分型与基因组背景

分子亚型分析显示出明确的表达模式差异：
– p53异常组与较差预后相关，并富集TP53突变，其HER2和FRα阳性更为集中。
– POLE突变型和MSI/MMRd肿瘤通常预后较好、肿瘤突变负荷较高，但大多缺乏FRα表达。

基因组学分析进一步证实了上述发现：
– HER2 2+/3+表达与ERBB2基因扩增或激活性突变显著相关。
– FRα阳性肿瘤富集TP53改变，但ARID1A和PTEN突变更少，提示其具有不同的分子背景，可能影响治疗敏感性。

对抗体-药物偶联物（ADC）治疗的启示

EC中ADC靶点表达的异质性强调了基于生物标志物进行患者分层的必要性：
– TROP2表达广泛，支持其作为覆盖多种EC亚型的通用ADC靶点候选，有望扩大可治疗人群。
– HER2和FRα在一部分侵袭性、高级别肿瘤中的阳性表达，提示可针对这些标志物开展个体化ADC治疗，尤其适用于浆液性或浆液样、p53异常的EC。
– TROP2/HER2/FRα三阴性肿瘤比例极低（仅1.9%），提示大多数EC患者均可考虑采用表面抗原靶向策略。

补充性的临床前和转化研究，例如按照分子亚型和ADC靶点表达特征构建的患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型，可进一步验证这些发现，并为评估ADC疗效、耐药机制及联合策略提供平台。

专家述评

这一综合表达谱分析是子宫内膜癌精准医学迈出的关键一步，通过整合分子病理学、免疫组织化学和基因组学数据，为ADC干预提供个体化依据。

TROP2的广泛存在与HER2和FRα相对受限的分布形成鲜明对比，反映了肿瘤生物学特性及异质性的基础。HER2与ERBB2改变的相关性与乳腺癌和胃癌中的观察一致，在这些肿瘤中，已获批准的HER2靶向ADC显示出临床获益。FRα仅在p53异常、高级别肿瘤中表达，也与卵巢癌和肺癌中的类似模式相呼应，强调其作为具有明确适应人群的ADC靶点的潜力。

从临床角度看，按分子亚型和组织学进行分层对患者选择至关重要，因为ADC疗效依赖于足够的靶抗原密度及肿瘤可及性。此外，分子和基因组背景可能预测敏感性或耐药性；例如，缺乏FRα或HER2的肿瘤不太可能从相应ADC中获益，因此可据此调整治疗决策。

不过，仍存在若干挑战。免疫组织化学评分的观察者间差异、阳性判定的最佳阈值以及肿瘤内异质性，均需标准化。抗原翻译后修饰及这些抗原在肿瘤演进或治疗压力下的动态表达，也有待进一步研究。

子宫内膜癌中HER2评估指南正在演变，虽借鉴了乳腺癌和胃癌的框架，但仍需疾病特异性验证。FRα和TROP2的评估标准同样需要协调统一，以便用于临床试验和常规诊断。

未来研究还应关注ADC联合治疗、耐药机制，以及可预测疗效或不良反应的潜在生物标志物。

结论

在子宫内膜癌不同组织学类型和分子类别中，对TROP2、FRα和HER2进行综合表达谱分析，揭示了具有重要转化价值的、彼此区别又相互补充的表达模式。

TROP2是一个适用范围广泛的靶点，而HER2和FRα则界定了一个高级别、侵袭性较强的EC亚群，该亚群富集p53异常及特定基因组改变。这一经分子信息指导的图景有利于制定个体化ADC策略，从而拓展子宫内膜癌的治疗选择。

标准化的生物标志物评估，结合临床前模型中的功能验证，将加速ADC的临床开发并优化患者结局。

参考文献

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