早期 2 型糖尿病中的 CagriSema：在 incretin–胰淀素联合治疗背景下解读Ⅲa期 REIMAGINE 1 试验

要点速览

• 在Ⅲa期 REIMAGINE 1 研究中，每周一次 cagrilintide-semaglutide（CagriSema）在早期 2 型糖尿病且经饮食和运动控制不佳的成人中，显著降低了 HbA1c 和体重，且临床获益幅度较大。
• 较高剂量方案（2.4 mg cagrilintide 加 2.4 mg semaglutide）在第 40 周使 HbA1c 估计下降 1.8 个百分点，体重下降 13.8%，均明显优于安慰剂。
• 其安全性特征主要由轻至中度胃肠道不良事件构成，与 GLP-1 受体激动剂（GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA）的既往经验及 cagrilintide 的前期开发结果一致。
• REIMAGINE 1 支持这样一个转化医学假设：在早期疾病阶段，将胰淀素受体激动与 GLP-1 受体激动联合应用，可能在单纯生活方式干预之外进一步增强代谢疗效。

背景

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2D）日益采用“双重治疗视角”进行管理：一方面控制血糖，另一方面减轻体重。这一转变反映出脂肪组织堆积在胰岛素抵抗、β 细胞应激、非酒精性脂肪性肝病、睡眠呼吸暂停以及心血管风险中的核心作用。近年来，GLP-1RA 和基于双重 incretin 的治疗重塑了治疗预期，不仅可显著降低 HbA1c，还能带来可观的减重效果。然而，临床上仍需要能够产生更深层代谢效应的治疗，尤其是在疾病早期，此时 β 细胞功能可能仍有较大可挽救空间，疾病修饰也更具现实可能性。

CagriSema 是一种固定剂量复方策略，建立在两条相互补充的胃—胰神经内分泌轴之上：semaglutide 是疗效已获证实的 GLP-1RA，可用于 T2D 和肥胖；cagrilintide 则是长效胰淀素类似物。胰淀素由胰岛 β 细胞与胰岛素共同分泌，可延缓胃排空、抑制餐后胰高血糖素，并通过不同于但与 GLP-1 部分重叠的中枢通路促进饱腹感。因此，该组合具有较强的机制学依据，提示其可能产生叠加甚至协同的代谢效应。

因此，新近报道的 REIMAGINE 1 试验不仅是一个面向注册的Ⅲa期研究，也是在基线仅接受饮食和运动治疗的早期 T2D 人群中，对联合 incretin–胰淀素治疗的一项概念验证。该研究应置于既往 semaglutide 试验、以肥胖为重点的 cagrilintide 开发历程，以及日益转向更强化、以肥胖为中心的糖尿病管理的大背景下解读。

核心内容

机制学依据：为何联合胰淀素与 GLP-1RA？

Semaglutide 通过葡萄糖依赖性的促胰岛素效应、抑制胰高血糖素、延缓胃排空以及减少能量摄入来改善血糖控制。其广泛的心代谢谱效应使其成为 T2D 和肥胖治疗中的重要平台。然而，即便采用强效 GLP-1RA，部分患者仍会受到补偿性进食行为、胃肠耐受性上限以及减重反应个体差异的限制，从而使疗效难以进一步放大。

Cagrilintide 的药理作用超出了 incretin 生物学范畴。胰淀素受体激动作用于 area postrema 及其他食欲调控中枢，可减少热量摄入、延缓胃排空，并调节餐后血糖波动。不同于 GLP-1RA，胰淀素类似物更直接地模拟一种与胰岛素生理共分泌、而在糖尿病中常出现缺乏或失调的激素。CagriSema 的转化价值在于：在保留每周一次给药优势的同时，同时靶向部分不重叠的饱腹和糖调节通路。

这种联合方式对合并肥胖的早期 T2D 尤其重要，因为此时过量能量摄入、肝脏胰岛素抵抗及糖毒性仍具有可逆性。在此类患者中，大幅减重可对 HbA1c、血压、肝脂肪变、乃至糖尿病缓解轨迹产生显著下游效应。

REIMAGINE 1 试验设计与内部效度

REIMAGINE 1 是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照的Ⅲa期研究，在 6 个国家的 42 个中心开展。纳入年龄 ≥18 岁、经饮食和运动控制不佳的 T2D 成人，按 2:1:2:1 的比例分配至四组之一：cagrilintide 2.4 mg 加 semaglutide 2.4 mg、对应 2.4 mg 剂量水平的匹配安慰剂、cagrilintide 1.0 mg 加 semaglutide 1.0 mg、或对应 1.0 mg 剂量水平的匹配安慰剂。受试者、研究者、医护人员和结局评估者在各剂量水平内均实施盲法，并全程使用外观相同的注射剂。随机化采用基于网络的系统，区组六，且按筛查时 HbA1c <8.5% 及是否参加 MRI 亚研究进行分层。

尽管随机方案按剂量水平设置了独立的安慰剂对照，但实际纳入分析时呈现为三个实用组别：CagriSema 2.4 mg 组（n=62）、CagriSema 1.0 mg 组（n=63）和安慰剂组（n=64）。主要终点为全分析集（full analysis set）中基线至第 40 周 HbA1c 的变化；体重变化为预设次要终点。安全性分析包括所有至少接受过 1 次给药的受试者。

基线特征具有重要临床意义。平均 HbA1c 为 7.8%，平均 BMI 为 35.2 kg/m2，提示该队列属于早期但与肥胖密切相关的 T2D 人群。这一点对结果解读尤为关键：本试验实质上是在问，若在尚未引入多种背景降糖药之前，使用一种强效减重注射联合方案，是否能够重塑早期代谢病程。

主要疗效：对于早期疾病的安慰剂对照试验而言，降糖效应幅度很大

在第 40 周，依据 efficacy estimand 估计的 HbA1c 平均下降幅度为：

• CagriSema 2.4 mg：下降 1.8 个百分点
• CagriSema 1.0 mg：下降 1.5 个百分点
• 安慰剂：下降 0.1 个百分点

据此计算，与安慰剂相比的估计治疗差异为：

• 2.4 mg 方案：下降 1.7 个百分点（95% CI -2.0 至 -1.3；p<0.0001）
• 1.0 mg 方案：下降 1.3 个百分点（95% CI -1.8 至 -0.9；p<0.0001）

以现代标准衡量，这是非常稳健的降糖结果，尤其考虑到其基线 HbA1c 并不算高。在平均基线 HbA1c 低于 8.0% 的早期 T2D 人群中，接近 2 个百分点的绝对下降通常提示：既有直接药理性降糖作用，也有由减重和能量摄入减少驱动的显著代谢改善。两种活性方案之间存在剂量反应关系，也进一步支持其生物学可信度。

从临床医生角度看，这些结果提示 CagriSema 可能使相当比例的类似患者达到接近正常的血糖水平；但摘要未提供 HbA1c <7.0% 或 <6.5% 等目标达成率。这类应答分析对于其与既有药物的定位非常重要。

减重：最突出的差异化优势

REIMAGINE 1 最引人注目的特点，是体重下降幅度之大。基线至第 40 周的估计平均相对变化为：

• CagriSema 2.4 mg：下降 13.8%
• CagriSema 1.0 mg：下降 11.8%
• 安慰剂：下降 1.4%

与安慰剂相比，估计治疗差异分别为 -12.4 和 -10.4 个百分点，且均为 p<0.0001。对于糖尿病试验而言，这样的效果非常罕见，其减重幅度已接近此前与肥胖治疗药物相关联的范围，而非传统降糖治疗的水平。

这一点在临床上意义重大，因为 T2D 中的体重下降并非美容性终点。减重达到 10% 及以上，通常与胰岛素敏感性、肝脂肪、阻塞性睡眠呼吸暂停、血压、活动能力以及治疗负担的显著改善相关。若一种治疗既能稳定产生两位数减重，又能降低 HbA1c，便可能改变治疗顺序，特别适用于那些糖尿病与肥胖高度相关且处于疾病早期的患者。

安全性与耐受性：符合药物类别预期，但仍具有临床意义

CagriSema 2.4 mg 组、不良事件发生于 79% 的受试者；CagriSema 1.0 mg 组为 75%；安慰剂组为 66%。多数不良事件为轻至中度，且以胃肠道事件为主。这一模式与 GLP-1RA 治疗经验以及既往 cagrilintide 研发结果一致。

摘要未详细说明停药率、严重不良事件分布、呕吐与恶心的相对发生率、胆囊相关事件、胰腺炎监测情况或心率影响。这些信息将在全文发表和监管审评中至关重要。真实世界中，胃肠道负担并不轻：若出现足以影响生活质量的恶心、呕吐、消化不良、便秘或食欲下降，都会限制持续用药。因此，尽管疗效信号令人鼓舞，仍需与治疗依从性和剂量递增成功率共同权衡。

值得注意的是，研究者对安全性的解读是：其不良反应谱与 GLP-1RA 类药物及既往 cagrilintide 数据一致。这种一致性支持平台可行性，但在广泛推广前，仍需更长期随访和更大规模安全性数据库，尤其是针对罕见事件。

REIMAGINE 1 与既往 semaglutide 证据的关系

Semaglutide 的疗效基础非常扎实。在 T2D 的 SUSTAIN 系列研究中，每周一次 semaglutide 一直能较对照药物（包括安慰剂、sitagliptin、exenatide ER 和 insulin）更有效地降低 HbA1c 和体重。在肥胖治疗领域，STEP 1 和 STEP 2 研究确立了 semaglutide 2.4 mg 作为高效慢性体重管理治疗的地位，其中 STEP 2 还特别证明其在 T2D 参与者中同样具有明确获益。

REIMAGINE 1 在两个方面延续了这一轨迹。第一，它从 GLP-1 单药治疗迈向了合理的联合治疗。第二，它研究的是一个相对早期的 T2D 人群，此时尚未经历多种口服药治疗失败。从策略上看，这一点很重要，因为现代糖尿病管理越来越倾向于更早使用高效药物，而不再只是在长期代谢恶化后逐步升级治疗。

不过，在推断其优于单用 semaglutide 时必须谨慎。REIMAGINE 1 是安慰剂对照研究，而非与等剂量 semaglutide 单药进行的主动对照试验。因此，尽管总体疗效看起来非常强，但本研究尚未直接量化在该 T2D 人群中，cagrilintide 所贡献的增量价值。

REIMAGINE 1 之前的证据：cagrilintide 与 CagriSema 概念

在 REIMAGINE 1 之前，cagrilintide 的临床开发主要集中于肥胖及联合生理学。一项在超重或肥胖成人中开展的 cagrilintide 联合 semaglutide 的Ⅰb期研究显示，其减重幅度优于任一组分单用，支持了胰淀素与 GLP-1RA 在代谢上具有互补性的观点。随后，cagrilintide 在肥胖人群中的随机Ⅱ期研究也证实了其显著且与剂量相关的减重效果，进一步强化了胰淀素类似物的治疗潜力，使其不再只是辅助性概念。

这些早期研究之所以重要，是因为它们降低了围绕 CagriSema 的转化不确定性。关键问题并不在于两种药物是否都具有活性，而在于它们能否以一种耐受性良好、可规模化的每周一次方案协同开发，并带来临床上具有差异化的结局。REIMAGINE 1 现已提示：至少在早期 T2D 中，答案可能是肯定的，至少与安慰剂相比如此。

临床解读：哪些患者最可能获益？

试验人群指向一种可能的高获益临床表型：

• 早期 T2D
• 显著肥胖或肥胖相关胰岛素抵抗
• 尽管采取生活方式干预，血糖控制仍不理想
• 糖尿病管理需要显著减重作为组成部分

对于这类患者，CagriSema 可能更适合作为早期高效治疗策略，而非晚期补救治疗。该联合方案尤其适合希望同时强力改善 HbA1c 和体重、又尽量避免低血糖并可能延迟启动 insulin 的临床场景。

但仍有若干问题尚未解决。我们尚不清楚 CagriSema 与单用 semaglutide 2.4 mg、tirzepatide 或标准基于 metformin 的阶梯治疗相比表现如何。我们也不清楚其获益是否能在 40 周之后持续，停药后是否会出现体重回升，或是否对肝脂肪、阻塞性睡眠呼吸暂停、肾脏指标和心血管结局具有有利影响。

方法学优势与局限性

REIMAGINE 1 的主要优势包括：严格的随机化和盲法、具有临床意义的 40 周观察时长、预先设定的体重评估，以及对一个重要但相对不足代表的人群进行研究——即最初仅接受饮食和运动治疗的早期 T2D 患者。

但以下局限性应当抑制过度解读：

• 样本量较小，共随机入组 189 例。
• 对照组为安慰剂而非活性治疗，限制了其在当前糖尿病实践中的定位。
• 研究时长虽足以评估短期疗效，但不足以得出心血管、肾脏、持久性或罕见安全性结论。
• 入组队列以白人居多，对部分糖尿病负担较高的人群代表性有限。
• 由 Novo Nordisk 提供行业资助是药物研发中的常规做法，但也提示需要更高透明度的确认性研究、同行评议的完整数据报告以及独立比较分析。

另一个值得注意的解读细节是 efficacy estimand 的使用。与其他现代代谢研究一样，estimand 的选择很重要，因为它有助于在依从性和补救治疗假设下澄清治疗效应。待全文公开后，临床医生还应关注支持性的 treatment-policy estimand 和停药数据。

与当前指南及治疗竞争格局的关系

当代糖尿病指南越来越支持使用兼具强效降糖与减重能力的药物，尤其适用于肥胖、心血管疾病、慢性肾病或需要尽量减少低血糖风险的人群。GLP-1RA 已在这一范式中稳固确立地位，而双重 GIP/GLP-1 激动剂进一步提高了人们对代谢效力的预期。

在这一背景下，REIMAGINE 1 的意义在于提示：基于胰淀素的联合治疗可能成为第三条重要的高级注射代谢治疗轴。核心临床问题不再是 CagriSema 是否优于安慰剂；这一点已明确成立。真正的问题在于，它将如何与单用 semaglutide、tirzepatide 以及未来的联合方案竞争定位。

答案将取决于四个实际维度：比较疗效、耐受性、滴定简便性和报销可及性。如果在更大规模的比较研究中其减重效果仍保持如此强劲，CagriSema 可能会对以肥胖和过度食欲为主导表型的患者尤其有吸引力。若胃肠道不良反应或停药率明显高于竞争药物，则其应用范围可能会更窄。

专家点评

REIMAGINE 1 是近年来较具临床吸引力的糖尿病试验之一，因为它反映了本领域更广泛的演进：从以血糖为中心的阶梯升级，转向整合肥胖—糖尿病治疗。从生物学角度看，本研究中的体重下降幅度并非附带现象，而是很可能驱动大部分降糖成功的核心引擎。这与现代认识一致：在许多患者中，真正有效地治疗脂肪堆积疾病，也就实质性地治疗了糖尿病。

从转化医学角度看，该研究也验证了胰淀素作为临床相关伙伴通路的价值。多年来，胰淀素基础治疗受制于制剂和可操作性因素，应用范围有限。cagrilintide 以每周一次给药的形式重新唤起了这一概念，更适合当代慢病管理。与 semaglutide 联合后，形成的是一种合理的多激素策略，而非简单加量。

不过，仍需保持谨慎。对于新型代谢联合方案，早期热情往往会领先于比较证据。由于 REIMAGINE 1 未设置 semaglutide 单药或 tirzepatide 对照臂，临床医生不应仅凭间接比较就默认其属于“同类最优”。跨试验比较很容易受到基线 HbA1c、BMI、背景治疗、统计 estimand 及因耐受性导致的脱落差异影响。

另一个重要问题是外部效度。本研究纳入的是经饮食和运动控制不佳的成人，这一人群虽具临床相关性，但并不能完全代表真实实践，因为许多患者更早即开始药物治疗，或已接受 metformin、SGLT2 抑制剂或 GLP-1RA。CagriSema 若叠加于既有治疗之上，是否仍可观察到同样显著的获益，还有待明确。

此外，还需考虑卫生系统层面的现实。高效的肥胖相关糖尿病治疗通常价格不菲，且可及性往往落后于证据。如果 CagriSema 进入临床实践，支付方政策将决定其是作为高风险肥胖相关 T2D 的早期干预，还是仅限于疾病更进展的患者使用。此类限制可能削弱这项早期研究所提示的疾病修饰潜力。

结论

REIMAGINE 1 提供了令人信服的Ⅲa期证据，表明每周一次 CagriSema 可在经饮食和运动控制不佳的早期 2 型糖尿病成人中，显著改善血糖控制并诱导明显减重。较高剂量方案在 40 周内使 HbA1c 估计下降 1.8 个百分点，体重下降 13.8%，其安全性特征主要为轻至中度胃肠道不良事件。

从临床角度看，该研究进一步加强了联合 incretin–胰淀素治疗作为代谢医学潜在重要下一步的证据。就科学而言，它证实胰淀素受体激动在 T2D 和肥胖治疗中仍是一条可行且可能高度互补的通路。就实践而言，下一步问题至关重要：活性对照表现、长期持续性、心代谢结局、停药模式以及成本效益。

如果后续数据同样有利，CagriSema 可能成为肥胖相关早期 T2D 患者的重要治疗选择，尤其适用于同时以 HbA1c 降低和显著减重为核心目标的临床场景。

精选对比表

领域	REIMAGINE 1 结果	临床意义
研究人群	经饮食和运动控制不佳的 T2D 成人	早期、肥胖相关表型；适合早期干预
研究设计	随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲa期	内部效度较强，但无活性对照
HbA1c 变化	2.4/2.4 mg 组下降 1.8%；1.0/1.0 mg 组下降 1.5%；安慰剂下降 0.1%	尽管基线 HbA1c 并不高，仍表现出显著降糖效应
体重变化	2.4/2.4 mg 组下降 13.8%；1.0/1.0 mg 组下降 11.8%；安慰剂下降 1.4%	若在更广泛人群中得到重复，可能改变临床实践
安全性	多数为轻至中度胃肠道不良事件	与 GLP-1RA/胰淀素预期一致；耐受性仍是关键
主要局限	缺乏 semaglutide 单药或其他活性对照	与既有药物相比的增量收益尚未直接界定

参考文献

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