Những điểm nổi bật
– Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt ziftomenib (Komzifti), một chất ức chế menin uống, cho người lớn mắc bệnh bạch cầu cấp tính tủy xương tái phát hoặc kháng trị (R/R) mang đột biến NPM1.
– Việc phê duyệt được hỗ trợ bởi dữ liệu đơn nhóm KOMET-001 (n=92) cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn tổng thể 22% (CR + CRh) với thời gian đáp ứng trung bình 3,7 tháng; những người đáp ứng có thời gian sống còn tổng thể đáng kể hơn so với những người không đáp ứng.
– Hội chứng biệt hóa xảy ra ở khoảng 25% bệnh nhân (độ 3 trở lên ở 15%); thiếu máu và sốt trung bạch cầu giảm là độc tính độ 3 trở lên phổ biến nhất.
– Các thử nghiệm giai đoạn 3 đang được lên kế hoạch để đánh giá ziftomenib trong kết hợp đầu tiên với venetoclax/azacitidine và với hóa trị liệu cảm ứng tiêu chuẩn trong bệnh bạch cầu cấp tính tủy xương đột biến NPM1 và/hoặc hoán vị KMT2A.
Nền tảng và nhu cầu chưa đáp ứng
Bệnh bạch cầu cấp tính tủy xương (AML) là một bệnh di truyền đa dạng, trong đó các đột biến và hoán vị nhiễm sắc thể thúc đẩy quá trình chuyển hóa bạch cầu thông qua các chương trình biểu hiện bất thường. Đột biến NPM1 là một trong những đột biến tái phát phổ biến nhất trong AML, xuất hiện ở khoảng 25–30% bệnh nhân người lớn khi chẩn đoán, và xác định một nhóm sinh học và lâm sàng riêng biệt. Mặc dù bệnh AML đột biến NPM1 có thể nhạy cảm với hóa trị và thường đáp ứng với các phác đồ cảm ứng và venetoclax, nhưng tái phát là phổ biến và kết quả sau tái phát vẫn kém.
Cho đến gần đây, việc phê duyệt ziftomenib cho bệnh AML tái phát/kháng trị đột biến NPM1 và việc phê duyệt sớm revumenib cho bệnh AML hoán vị KMT2A, không có liệu pháp nhắm mục tiêu menin nào trên thị trường Hoa Kỳ nhắm vào các nhóm dân số được xác định về mặt phân tử này. Các chất ức chế menin đại diện cho một cách tiếp cận nhắm mục tiêu để sửa chữa các chương trình biểu hiện bất thường duy trì trạng thái phân chia và không biệt hóa của tế bào gốc bạch cầu trong bệnh AML đột biến NPM1 và hoán vị KMT2A.
Lý do sinh học: Sự phụ thuộc vào menin trong AML
Menin là một protein khung kết nối với các protein fusion MLL (KMT2A) và các điều chỉnh chromatin khác để duy trì biểu hiện của các gen HOX và các chương trình biểu hiện liên quan, thúc đẩy trạng thái không biệt hóa và phân chia. Trong các hoán vị KMT2A, sự tương tác giữa menin và MLL là động lực chính của quá trình gây bệnh bạch cầu; trong bệnh AML đột biến NPM1, bằng chứng mới nổi cho thấy các phụ thuộc biểu hiện HOX tương tự có thể làm cho dòng tế bào bạch cầu nhạy cảm với ức chế menin. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và dịch chuyển đã thiết lập khái niệm rằng việc chặn menin có thể giảm biểu hiện của các chương trình gây bệnh bạch cầu và thúc đẩy biệt hóa của các tế bào gốc, cung cấp cơ sở lý thuyết rõ ràng cho việc phát triển lâm sàng các chất ức chế menin trong các tiểu loại phân tử này (xem Tham khảo).
Thiết kế nghiên cứu: KOMET-001 (Căn cứ cho việc phê duyệt)
Ziftomenib (Komzifti) đã được phê duyệt dựa trên kết quả từ KOMET-001, một thử nghiệm đơn nhóm, đa trung tâm ở người lớn mắc bệnh bạch cầu cấp tính tủy xương tái phát/kháng trị đột biến NPM1. Nhóm hỗ trợ phê duyệt bao gồm 92 bệnh nhân có tình trạng đột biến NPM1 được xác định trung tâm hoặc địa phương. Độ tuổi trung bình là 69 tuổi và bệnh nhân đã trải qua trung bình hai đợt điều trị trước đó; 59% đã tiếp xúc với venetoclax trước đó và 24% đã trải qua ghép tế bào tạo máu allogenic trước đó. Ziftomenib được dùng đường uống liều 600 mg mỗi ngày một lần dưới dạng đơn trị liệu. Các chỉ số hiệu quả chính bao gồm đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng hoàn toàn với phục hồi huyết học phần (CRh), thời gian đáp ứng (DoR) và thời gian sống còn tổng thể (OS). Các chỉ số an toàn bao gồm các sự kiện không mong muốn xuất hiện do điều trị (TEAEs) và tỷ lệ mắc hội chứng biệt hóa.
Các kết quả chính
Đáp ứng và thời gian:
– Trong số 92 bệnh nhân có thể đánh giá, 13 (14%) đạt CR và 7 (8%) đạt CRh, với tỷ lệ đáp ứng tổng hợp (CR + CRh) là 22%.
– Thời gian trung bình đến đáp ứng khoảng 2,8 tháng và thời gian đáp ứng trung bình là 3,7 tháng.
– Hai bệnh nhân đáp ứng đã tiến hành ghép tế bào gốc allogenic và sau đó nhận ziftomenib duy trì.
Sống còn:
– Thời gian sống còn tổng thể trung bình khác biệt đáng kể giữa những người đáp ứng và không đáp ứng: những người đáp ứng có thời gian sống còn trung bình 18,4 tháng so với 3,5 tháng cho những người không đáp ứng. Sự chênh lệch rõ rệt này nhấn mạnh tầm quan trọng lâm sàng của việc đạt được đáp ứng trong nhóm bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần.
An toàn:
– Độc tính huyết học và nhiễm trùng là phổ biến. Các sự kiện không mong muốn xuất hiện do điều trị độ 3 trở lên bao gồm sốt trung bạch cầu giảm (26%), thiếu máu (20%), và giảm tiểu cầu (20%).
– Hội chứng biệt hóa (DS), một tác dụng phụ điển hình của các liệu pháp gây biệt hóa nhanh chóng, xảy ra ở khoảng 25% bệnh nhân và độ 3 ở 15%. DS dẫn đến ngừng điều trị ở hai bệnh nhân. Quản lý bao gồm corticosteroids và chăm sóc hỗ trợ theo hướng dẫn DS hiện hành.
– Hai bệnh nhân ngừng điều trị vì DS và một vì ói. Không có ca tử vong liên quan đến ziftomenib trong nhóm được báo cáo.
So sánh:
– Tỷ lệ đáp ứng 22% được báo cáo cao hơn tỷ lệ kiểm soát lịch sử khoảng 12% cho bệnh AML tái phát/kháng trị đột biến NPM1 được trích dẫn bởi các tác giả nghiên cứu. Vì KOMET-001 là đơn nhóm và không ngẫu nhiên, các so sánh giữa các nghiên cứu đều có giới hạn cố hữu và phải được diễn giải thận trọng.
Bình luận chuyên gia: Giải thích hiệu quả và an toàn
Tác động lâm sàng: Ziftomenib đại diện cho một lựa chọn được chào đón, nhắm mục tiêu theo dấu sinh học cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp tính tủy xương tái phát/kháng trị đột biến NPM1 – một nhóm bệnh nhân có ít lựa chọn điều trị. Tỷ lệ đáp ứng 22%, mặc dù khiêm tốn về mặt tuyệt đối, đã tạo ra sự khác biệt đáng kể về sống còn cho những người đáp ứng. Những kết quả này phù hợp với cơ chế tác động của các chất ức chế menin, được thiết kế để gây biệt hóa thay vì thanh lọc tế bào bệnh ngay lập tức.
Hạn chế:
– Thiết kế đơn nhóm: KOMET-001 thiếu nhóm đối chứng ngẫu nhiên, vì vậy lợi ích quan sát được cần được xác nhận so với các tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại trong các thử nghiệm ngẫu nhiên để lượng hóa lợi ích lâm sàng ròng và giải thích các yếu tố lựa chọn và trung tâm.
– Thời gian đáp ứng trung bình ngắn: Thời gian đáp ứng trung bình 3,7 tháng cho thấy rằng trong khi một số bệnh nhân có lợi ích kéo dài, nhiều đáp ứng là tạm thời. Hiểu rõ cơ chế đề kháng và tối ưu hóa các chiến lược kết hợp sẽ rất quan trọng để cải thiện tính bền vững.
– Xem xét an toàn: Hội chứng biệt hóa xảy ra ở tần suất cao hơn so với một số chất ức chế mục tiêu khác, và việc nhận biết và quản lý kịp thời là thiết yếu. Nguy cơ độc tính huyết học và nhiễm trùng sẽ cần các chiến lược giám sát chủ động trong thực hành lâm sàng.
Câu hỏi dịch chuyển:
– Dấu sinh học dự đoán ngoài NPM1: Không phải tất cả bệnh nhân có đột biến NPM1 đều đáp ứng. Các đột biến đồng thời (ví dụ, FLT3, đường dẫn RAS) và đặc điểm transcriptomic có thể điều chỉnh độ nhạy với ức chế menin; việc phân tích gen và RNA toàn diện trong các nhóm hiện tại và tương lai sẽ quan trọng để xác định bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhất.
– Các phương pháp kết hợp: Tỷ lệ đáp ứng đơn trị liệu khiêm tốn cung cấp lý do mạnh mẽ để kết hợp ức chế menin với venetoclax/azacitidine hoặc với hóa trị liệu cảm ứng như đã lên kế hoạch trong các chương trình giai đoạn 3, có thể làm sâu hơn đáp ứng và kéo dài đáp ứng.
Các phát triển đã lên kế hoạch và đang diễn ra
Kura Oncology đã công bố kế hoạch cho hai thử nghiệm giai đoạn 3: một thêm ziftomenib vào venetoclax/azacitidine trong AML đột biến NPM1 đầu tiên, và một thêm ziftomenib vào hóa trị liệu cảm ứng/củng cố cytarabine/daunorubicin tiêu chuẩn cho người lớn có đột biến NPM1 hoặc hoán vị KMT2A. Các nghiên cứu này nhằm làm rõ vai trò của ziftomenib trong các dòng điều trị sớm và các phác đồ kết hợp. Các tiêu chí đăng ký, điểm cuối, và mã số NCT sẽ hữu ích để theo dõi khi các chương trình trưởng thành.
Tác động lâm sàng và các xem xét thực tế
Lựa chọn bệnh nhân: Ziftomenib được chỉ định cho người lớn mắc bệnh bạch cầu cấp tính tủy xương tái phát hoặc kháng trị đột biến NPM1. Việc kiểm tra phân tử chính xác và kịp thời cho NPM1 do đó là điều kiện tiên quyết để sử dụng phù hợp. Đối với các bác sĩ lâm sàng, việc tích hợp ziftomenib yêu cầu phối hợp kiểm tra đột biến, phòng ngừa và theo dõi nhiễm trùng, và ngưỡng thấp để nhận biết và điều trị hội chứng biệt hóa.
Kết hợp với các liệu pháp khác: Nhiều bệnh nhân trong KOMET-001 đã tiếp xúc với venetoclax trước đó; ziftomenib có thể được xem xét sau khi thất bại với venetoclax. Cách tốt nhất để sắp xếp hoặc kết hợp các chất ức chế menin với các chất ức chế mục tiêu khác (FLT3, IDH) vẫn đang là một lĩnh vực nghiên cứu hoạt động.
Kết luận và ưu tiên nghiên cứu
Ziftomenib là chất ức chế menin thứ hai được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt và thiết lập một lựa chọn nhắm mục tiêu phân tử cho người lớn mắc bệnh bạch cầu cấp tính tủy xương tái phát/kháng trị đột biến NPM1. Việc phê duyệt, được hỗ trợ bởi dữ liệu đơn nhóm KOMET-001, đánh dấu bước tiến hướng tới điều trị chính xác cho các tiểu loại AML cụ thể nhưng để lại những câu hỏi quan trọng chưa được trả lời về tính bền vững, kết hợp tối ưu, và dấu sinh học dự đoán.
Các khu vực ưu tiên nghiên cứu bao gồm xác nhận lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 3, nghiên cứu cơ chế đề kháng, phát triển dấu sinh học để dự đoán người đáp ứng, và các thử nghiệm đánh giá các phác đồ kết hợp để tăng cường độ sâu và tính bền vững của đáp ứng trong khi quản lý hội chứng biệt hóa và giảm tạo máu.
Quỹ tài trợ và clinicaltrials.gov
Sự phát triển của ziftomenib đã được tài trợ bởi Kura Oncology. Kết quả KOMET-001 hỗ trợ phê duyệt đã được nhà tài trợ báo cáo trong các hồ sơ quy định và thông cáo báo chí. Kura đã công bố kế hoạch cho hai thử nghiệm giai đoạn 3 trong AML đầu tiên; các chi tiết giao thức và mã số clinicaltrials.gov nên được theo dõi trên clinicaltrials.gov khi chúng được đăng.
Tham khảo
1. Döhner H, et al. Chẩn đoán và quản lý AML ở người lớn: Lời khuyên năm 2022 từ European LeukemiaNet. Blood. 2022. (Hướng dẫn ELN 2022).
2. DiNardo CD, et al. Azacitidine và venetoclax trong bệnh bạch cầu cấp tính tủy xương chưa từng điều trị. N Engl J Med. 2020;— thử nghiệm then chốt xác định liệu pháp dựa trên venetoclax trong AML người già/không phù hợp.
3. Krivtsov AV, Armstrong SA. Hoán vị MLL, methylation histone và bệnh bạch cầu. Nat Rev Cancer. 2007;7(11):823–833. (Bài đánh giá cơ chế về sinh học MLL/menin).
4. Kura Oncology. Kết quả nghiên cứu KOMET-001 và thông tin phê duyệt Komzifti (ziftomenib). Thông cáo báo chí và các hồ sơ quy định của Kura Oncology.
5. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. Thông báo phê duyệt Komzifti (ziftomenib) cho người lớn mắc bệnh bạch cầu cấp tính tủy xương tái phát hoặc kháng trị đột biến NPM1. (Thông cáo báo chí của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ).
6. Syndax Pharmaceuticals / FDA. Tài liệu phê duyệt Revumenib (Revuforj) cho AML hoán vị KMT2A (thông cáo báo chí quy định đề cập đến việc phê duyệt năm 2024).
Ghi chú: Người đọc nên tham khảo các bản công bố nghiên cứu gốc, các tài liệu quy định và nhãn thuốc để có thông tin an toàn và chỉ định đầy đủ.