Điểm nổi bật
Liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy, CAR T) nhắm trúng BCMA đã được sử dụng cho 4 bệnh nhân mắc giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên phát (ITP) kháng trị.
Liệu pháp cho thấy hồ sơ an toàn có thể kiểm soát, không ghi nhận tác dụng bất lợi ngoài dự kiến.
Đã quan sát thấy sự phục hồi số lượng tiểu cầu nhanh chóng và bền vững sau điều trị.
Tất cả bệnh nhân được điều trị đều đạt lui bệnh hoàn toàn bền vững, không cần dùng thuốc, kéo dài tới 15 tháng.
Bối cảnh nghiên cứu
Giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên phát (Immune Thrombocytopenia, ITP) là một rối loạn tự miễn đặc trưng bởi tình trạng phá hủy tiểu cầu qua trung gian miễn dịch, dẫn đến giảm tiểu cầu và tăng nguy cơ chảy máu. Mặc dù nhiều bệnh nhân đáp ứng với các liệu pháp khởi đầu như corticosteroid hoặc globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch, vẫn có một nhóm tiến triển thành bệnh kháng trị, không cải thiện với các thuốc ức chế miễn dịch chuẩn hoặc chất chủ vận thụ thể thrombopoietin. Những trường hợp kháng trị này đặt ra thách thức lâm sàng đáng kể do nguy cơ chảy máu kéo dài và gánh nặng của ức chế miễn dịch mạn tính.
Các chiến lược điều trị hiện nay nhằm giảm phá hủy tiểu cầu bằng cách nhắm vào tế bào B gây bệnh và tự kháng thể. Kháng nguyên trưởng thành tế bào B (B-cell maturation antigen, BCMA), thường được biểu hiện trên tương bào và các phân nhóm tế bào B giai đoạn muộn, là một mục tiêu mới cho điều hòa miễn dịch. Liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm nhắm BCMA đã được ứng dụng thành công trong các bệnh ác tính huyết học như đa u tủy xương, nhưng việc ứng dụng trong các bệnh tự miễn như ITP đang nổi lên.
Nghiên cứu mang tính đổi mới này khảo sát liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm nhắm BCMA như một can thiệp mới đối với ITP nguyên phát kháng trị, nhằm giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng về lui bệnh bền vững, không cần dùng thuốc.
Thiết kế nghiên cứu
Đánh giá lâm sàng bao gồm 4 bệnh nhân được chẩn đoán ITP nguyên phát kháng trị, những người trước đó không đáp ứng với nhiều liệu pháp. Thử nghiệm pha I/II này (NCT06519565) đánh giá tính an toàn, khả thi và hiệu quả của truyền tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm nhắm BCMA tự thân.
Các tiêu chí chọn vào chính bao gồm số lượng tiểu cầu vẫn ở mức kháng trị dù đã điều trị chuẩn và không có nguyên nhân thứ phát gây giảm tiểu cầu. Sau hóa trị liệu làm suy giảm lympho, bệnh nhân được truyền một lần tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm nhắm BCMA. Tiêu chí đánh giá chính bao gồm an toàn và khả năng dung nạp, trong khi các tiêu chí đánh giá phụ xem xét đáp ứng huyết học, thời gian lui bệnh và thời gian sống không dùng thuốc.
Kết quả chính
Cả 4 bệnh nhân đều dung nạp liệu pháp tốt, không ghi nhận hội chứng giải phóng cytokine (cytokine release syndrome, CRS) độ ≥3 hoặc độc tính thần kinh. Các tác dụng bất lợi mức độ nhẹ đến trung bình, như sốt thoáng qua và mệt mỏi, đều có thể kiểm soát bằng chăm sóc chuẩn.
Đáng chú ý, số lượng tiểu cầu tăng nhanh trong vòng vài tuần sau truyền, đạt mức bình thường hoặc gần bình thường. Đáp ứng huyết học này được duy trì mà không cần dùng đồng thời thuốc ức chế miễn dịch trong suốt thời gian theo dõi kéo dài đến 15 tháng.
Lui bệnh hoàn toàn — được định nghĩa là số lượng tiểu cầu >100 × 10^9/L mà không kèm điều trị đồng thời — đã đạt được và duy trì ở tất cả người tham gia, cho thấy hiệu quả bền vững. Không ghi nhận tái phát hoặc các đợt chảy máu nặng trong thời gian quan sát.
Bằng chứng này cho thấy việc nhắm vào các tế bào biểu hiện BCMA có thể làm gián đoạn các tương bào tự phản ứng gây bệnh, vốn chịu trách nhiệm cho sự phá hủy tiểu cầu qua trung gian kháng thể, từ đó khôi phục cân bằng nội môi tiểu cầu bình thường.
Bình luận của chuyên gia
Việc ứng dụng liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm nhắm BCMA trong ITP nguyên phát kháng trị mở ra một cơ chế mới nhằm loại bỏ các tương bào tiết kháng thể, thành phần trung tâm trong sinh bệnh học của bệnh. Các liệu pháp chuẩn hiện nay chủ yếu chỉ mang lại phục hồi tiểu cầu nhất thời, trong khi cách tiếp cận này hướng tới tái lập miễn dịch bền vững.
Tuy nhiên, cỡ mẫu nhỏ và thiết kế giai đoạn sớm của nghiên cứu đòi hỏi phải thận trọng khi diễn giải. Các thử nghiệm lớn hơn, có đối chứng là cần thiết để xác nhận những kết quả đầy hứa hẹn này, xác định độ an toàn dài hạn và làm rõ tiêu chí lựa chọn bệnh nhân. Hồ sơ độc tính có thể kiểm soát được, đặc biệt là không có CRS nặng, có vẻ thuận lợi so với các liệu pháp tế bào T trong ung thư học, có thể phản ánh gánh nặng khối u thấp hơn và môi trường miễn dịch khác biệt.
Ngoài ra, mối liên hệ giữa mức biểu hiện BCMA và đáp ứng điều trị vẫn là lĩnh vực đang được nghiên cứu. Việc hiểu rõ các dấu ấn sinh học cơ chế sẽ rất quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
Kết luận
Nghiên cứu tiên phong này cung cấp bằng chứng sơ bộ thuyết phục rằng liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm nhắm BCMA có thể gây lui bệnh nhanh, bền vững và không cần dùng thuốc ở bệnh nhân ITP nguyên phát kháng trị. Với tiềm năng điều hòa miễn dịch có thể mang tính chữa khỏi, cách tiếp cận này có thể làm thay đổi sâu sắc chiến lược điều trị cho những bệnh nhân đã cạn kiệt lựa chọn điều trị quy ước.
Tuy vậy, cần xác nhận bằng các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn trước khi triển khai rộng rãi. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào tối ưu hóa phác đồ điều trị, kết cục dài hạn, hiểu biết cơ chế và đánh giá tính hiệu quả chi phí.
Kinh phí và ClinicalTrials.gov
Thử nghiệm lâm sàng này đã được đăng ký tại www.clinicaltrials.gov với mã NCT06519565. Thông tin về nguồn tài trợ chưa được nêu rõ trong ấn bản ban đầu nhưng nên được bổ sung trong các công bố toàn văn sau này.
Tài liệu tham khảo
1. Shu J, Xu M, Li P, Xie W, Liu L, Li H, Bussel JB, Hu Y, Mei H. BCMA-directed CAR T-cell therapy induces durable drug-free remission in refractory primary immune thrombocytopenia. Blood. 2026 Oct 29;148(18):2306-2312. PMID: 42498681.
2. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019;3(23):3829-3866.
3. Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood. 2014;124(2):188-195.
4. Cohen YC, Djulbegovic B, Shamai-Lubovitz O, Mozes B. Safety and efficacy of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term follow-up of 402 patients. Am J Hematol. 2000;65(4):280-284.
5. Carpenter RO, Evbuomwan MO, Pittaluga S, et al. B-cell maturation antigen is a target for selective killing of multiple myeloma. Blood. 2013;121(18): 3475-3486.
