Liệu pháp ba thuốc dựa trên zanidatamab định nghĩa lại kỳ vọng sống trong ung thư dạ dày HER2 dương tính: Những hiểu biết từ một nghiên cứu giai đoạn 1b/2

Những điểm nổi bật

Dữ liệu sống còn chưa từng có

Kết hợp zanidatamab, tislelizumab và hóa trị liệu CAPOX đạt thời gian sống trung bình (mOS) 32,4 tháng, là một cột mốc quan trọng trong điều trị giai đoạn đầu của ung thư dạ dày HER2 dương tính tiến triển.

Tỷ lệ đáp ứng mạnh mẽ

Tỷ lệ đáp ứng khách quan được xác nhận (cORR) do nhà nghiên cứu đánh giá đạt 75,8%, với thời gian kéo dài đáp ứng (mDoR) kéo dài gần hai năm (23,3 tháng).

Hồ sơ an toàn có thể quản lý

Mặc dù các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị thường xuyên xảy ra, đặc biệt là tiêu chảy, nhưng phần lớn đều có thể quản lý bằng chăm sóc hỗ trợ tiêu chuẩn, hỗ trợ khả thi của phác đồ ba thuốc này.

Giới thiệu: Thay đổi mô hình trong ung thư dạ dày HER2 dương tính

Ung thư niêm mạc dạ dày và giao diện thực quản-dạ dày (GC/GEJC) vẫn là thách thức về sức khỏe toàn cầu, đặc trưng bởi tỷ lệ tử vong cao và ít lựa chọn điều trị ở giai đoạn tiến triển. Khoảng 15% đến 20% các khối u này biểu hiện quá mức Receptor Yếu tố Tăng trưởng Da người 2 (HER2), một yếu tố gây bệnh đã được công nhận. Hơn một thập kỷ qua, tiêu chuẩn điều trị cho bệnh tiến triển HER2 dương tính (HER2+) bị giới hạn ở sự kết hợp của trastuzumab và hóa trị liệu, dựa trên nghiên cứu mang tính bước ngoặt ToGA.

Những năm gần đây đã chứng kiến sự tích hợp của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, như pembrolizumab, vào lĩnh vực này sau nghiên cứu KEYNOTE-811. Tuy nhiên, vẫn còn nhu cầu cấp bách đối với các tác nhân nhắm mục tiêu HER2 mạnh hơn có thể vượt qua các cơ chế đề kháng và cung cấp lợi ích lâm sàng lâu dài hơn. Xuất hiện zanidatamab, một kháng thể hai mục tiêu (biparatopic) mới, được nhân bản, nhắm mục tiêu vào hai vị trí không chồng lấn của protein HER2.

Zanidatamab: Một cách tiếp cận hai mục tiêu mới đối với ức chế HER2

Khác với trastuzumab, chỉ gắn vào vùng gần màng (ECD4) của thụ thể HER2, zanidatamab được thiết kế để gắn đồng thời vào cả ECD4 và vùng đồng hóa (ECD2). Sự gắn kết kép này, hoặc nhắm mục tiêu hai mục tiêu, gây ra nhiều cơ chế hoạt động độc đáo:

1. Tập trung thụ thể mạnh mẽ hơn: Bằng cách liên kết các thụ thể HER2, zanidatamab giúp hình thành các phức hợp thụ thể- kháng thể lớn trên bề mặt tế bào.
2. Nội hóa thụ thể tăng cường: Các phức hợp này được nội hóa và phân hủy bởi tế bào hiệu quả hơn, dẫn đến giảm tín hiệu HER2 sâu hơn.
3. Hiệu ứng tác dụng mạnh mẽ: Kháng thể được thiết kế để tăng cường độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) và phagocytosis tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCP), thu hút hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để tiêu diệt tế bào khối u.

Bằng cách kết hợp tác nhân nhắm mục tiêu HER2 mạnh mẽ này với tislelizumab (một kháng thể đơn dòng chống PD-1) và hóa trị liệu tiêu chuẩn (CAPOX), các nhà nghiên cứu nhằm tận dụng các con đường tương tác để tối đa hóa kiểm soát khối u.

Cấu trúc thử nghiệm: Thiết kế nghiên cứu NCT04276493

Nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn 1b/2 này đánh giá độ an toàn, khả năng chịu đựng và hiệu quả của sự kết hợp trong bệnh nhân chưa được điều trị với GC/GEJC HER2+. Nghiên cứu được chia thành hai nhóm để khám phá các chiến lược liều lượng zanidatamab khác nhau:

Đối tượng bệnh nhân

Bệnh nhân trưởng thành có GC/GEJC HER2+ không thể cắt bỏ, tiến triển cục bộ hoặc di căn đã được xác nhận qua kính hiển vi. Tất cả bệnh nhân có trạng thái hoạt động ECOG 0 hoặc 1 và chưa nhận bất kỳ liệu pháp hệ thống nào cho bệnh tiến triển.

Can thiệp và liều lượng

Bệnh nhân nhận điều trị trong chu kỳ 21 ngày (Q3W):
– Nhóm A: Zanidatamab 30 mg/kg tiêm tĩnh mạch.
– Nhóm B: Zanidatamab 1800 mg (cân nặng < 70 kg) hoặc 2400 mg (cân nặng ≥ 70 kg) tiêm tĩnh mạch.
– Cả hai nhóm: Tislelizumab 200 mg tiêm tĩnh mạch cộng với CAPOX tiêu chuẩn (capecitabine 1000 mg/m2 uống hai lần mỗi ngày từ ngày 1–14 và oxaliplatin 130 mg/m2 tiêm tĩnh mạch vào ngày 1).

Các điểm cuối

Các điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan được xác nhận (cORR) do nhà nghiên cứu đánh giá (theo RECIST v1.1) và tần suất/severitas của các sự cố bất lợi (AEs). Các điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian kéo dài đáp ứng (DoR), thời gian sống (OS) và dược động học (PK).

Hiệu quả lâm sàng: Các đáp ứng sâu và bền vững

Đến thời điểm cắt dữ liệu vào tháng 12 năm 2023, 33 bệnh nhân có thể đánh giá hiệu quả. Kết quả cho thấy mức độ hoạt động lâm sàng cao, so sánh thuận lợi với các đối chứng lịch sử.

Tỷ lệ đáp ứng và tính bền vững

Tỷ lệ đáp ứng khách quan được xác nhận (cORR) là 75,8%, cho thấy ba trong bốn bệnh nhân có sự giảm đáng kể gánh nặng khối u. Có lẽ ấn tượng hơn là tính bền vững của các đáp ứng này. Thời gian kéo dài đáp ứng trung bình (mDoR) là 23,3 tháng, cho thấy rằng một khi đáp ứng đạt được, nó thường được duy trì trong gần hai năm.

Kết quả sống sót

Thời gian sống không tiến triển trung bình (mPFS) được ghi nhận là 16,7 tháng. Đáng chú ý nhất, thời gian sống trung bình (mOS) đạt 32,4 tháng. Trong bối cảnh của ung thư dạ dày tiến triển, nơi thời gian sống trung bình lịch sử dao động quanh 12 đến 16 tháng với các phác đồ dựa trên trastuzumab, những con số này đại diện cho một bước tiến đáng kể trong việc kéo dài cuộc sống của bệnh nhân mắc bệnh HER2+.

Phân tích an toàn: Điều hướng cảnh quan độc tính

Sự tăng cường điều trị với một kháng thể hai mục tiêu, một chất ức chế PD-1 và hóa trị liệu đôi tự nhiên làm dấy lên lo ngại về độc tính. Hồ sơ an toàn được quan sát trong nghiên cứu này nói chung là phù hợp với các tác dụng đã biết của các thành phần riêng lẻ.

Các sự cố bất lợi phổ biến

Các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị (TRAEs) phổ biến nhất ở mọi mức độ là:
– Tiêu chảy (100%)
– Buồn nôn (63,6%)
– Giảm cảm giác ngon miệng (48,5%)

Độc tính nghiêm trọng

TRAEs cấp độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 66,7% bệnh nhân. Tiêu chảy là sự cố nghiêm trọng nhất, ảnh hưởng đến 27,3% nhóm. Mặc dù tỷ lệ tiêu chảy là phổ biến, các nhà nghiên cứu lưu ý rằng nó thường có thể quản lý được bằng các biện pháp phòng ngừa hoặc phản ứng chống tiêu chảy và điều chỉnh liều. Không phát hiện thêm tín hiệu an toàn mới, và hồ sơ độc tính không cản trở việc tiếp tục phát triển phác đồ.

Quan điểm chuyên gia: Tái định hình tiêu chuẩn giai đoạn đầu

Sự tích hợp zanidatamab vào giai đoạn đầu đại diện cho sự tiến hóa tinh vi của liệu pháp nhắm mục tiêu HER2. Các chuyên gia lâm sàng cho rằng bản chất hai mục tiêu của zanidatamab có thể cung cấp một sự chặn đứng hoàn chỉnh hơn của con đường HER2, có thể làm chậm sự khởi phát của đề kháng so với trastuzumab. Hơn nữa, sự kết hợp với tislelizumab có thể tăng cường các tác động miễn dịch của zanidatamab, như ADCC, bằng cách tái kích thích các tế bào T trong môi trường vi khẩn của khối u.

Mặc dù tỷ lệ tiêu chảy 100% là điểm tập trung lâm sàng, lợi ích sống sót được quan sát—cụ thể là OS vượt quá 32 tháng—đưa ra một sự cân nhắc hấp dẫn cho nhiều bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân. Những kết quả này đặt zanidatamab là một ứng viên cạnh tranh cao trong lĩnh vực GC HER2+, đặc biệt là khi lĩnh vực này chuyển hướng sang các phương pháp tiếp cận cá nhân hóa, đa mục tiêu hơn.

Kết luận và hướng đi trong tương lai

Nghiên cứu giai đoạn 1b/2 của zanidatamab kết hợp với tislelizumab và CAPOX đã chứng minh hoạt tính chống khối u có ý nghĩa lâm sàng và hồ sơ an toàn có thể quản lý trong bệnh nhân GC/GEJC HER2+. Tỷ lệ đáp ứng cao và thời gian sống kéo dài cung cấp một lý do mạnh mẽ cho nghiên cứu giai đoạn 3 HERIZON-GEA-01 (NCT05152147) đang diễn ra, đánh giá thêm sự kết hợp này trong một quần thể bệnh nhân lớn hơn, ngẫu nhiên.

Nếu dữ liệu giai đoạn 3 xác nhận những kết quả này, liệu pháp ba thuốc dựa trên zanidatamab có thể thay thế tiêu chuẩn hiện tại, mang lại hy vọng mới cho bệnh nhân đối mặt với loại ung thư hung dữ này.

Quỹ tài trợ và đăng ký lâm sàng

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Zymeworks Inc. và BeiGene, Ltd. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT04276493. Nghiên cứu xác nhận giai đoạn 3 đang diễn ra được đăng ký dưới mã NCT05152147.

Tài liệu tham khảo

1. Lee KW, Bai LY, Jung M, et al. Phase 1b/2 Study of Zanidatamab in Combination with Tislelizumab and Chemotherapy in First-Line HER2-Positive Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2025 Dec 1. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-4295.

2. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim results from a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2021;398(10311):1595-1606.

3. Meric-Bernstam F, Beeram M, Hamilton E, et al. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of HER2-expressing solid tumors: results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2022;23(12):1558-1570.