Nhấn Mạnh
- Zanidatamab tạo ra tỷ lệ đáp ứng khách quan xác nhận (cORR) là 41,3% và thời gian sống trung bình (OS) là 15,5 tháng ở bệnh nhân mắc ung thư mật di căn (BTC) đã điều trị trước đó có sự khuếch đại ERBB2 trong phân tích cuối cùng của HERIZON-BTC-01.
- Đáp ứng tập trung ở khối u HER2 IHC 3+ (cORR 51,6%; OS trung bình 18,1 tháng); hoạt tính ở khối u IHC 2+/khuếch đại bị hạn chế.
- Đáp ứng bền vững (thời gian đáp ứng trung bình 14,9 tháng) và người bệnh báo cáo giảm điểm đau tồi tệ nhất; độ an toàn có thể quản lý được với ít ngừng điều trị và không có tử vong liên quan đến điều trị.
Nền Tảng và Bối Cảnh Lâm Sàng
Ung thư đường mật (BTCs), bao gồm ung thư ống mật trong gan và ngoài gan và ung thư túi mật, là những bệnh ung thư ác tính với biểu hiện muộn và lựa chọn điều trị toàn thân hạn chế. Các phác đồ kết hợp gemcitabine đầu tiên mang lại thời gian sống trung bình khoảng 11-12 tháng trong các thử nghiệm quyết định, và kết quả sau khi tiến triển trên điều trị đầu tiên vẫn kém. Các biến đổi gen có thể nhắm mục tiêu xuất hiện trong một số trường hợp BTC; trong số đó, HER2 (ERBB2) quá biểu hiện hoặc khuếch đại được tìm thấy ở một số ít trường hợp, đặc biệt là ung thư túi mật và một số ung thư ống mật ngoài gan. HER2 do đó là mục tiêu chính xác đã được xác nhận ở bệnh nhân được chọn, nhưng các chiến lược hướng đích HER2 hiệu quả cho BTC đã bị hạn chế cho đến các phát triển gần đây.
Thiết Kế Nghiên Cứu
HERIZON-BTC-01 (NCT04466891) là một nghiên cứu giai đoạn 2 đơn nhóm, mở nhãn, đa trung tâm đánh giá zanidatamab — một kháng thể song đặc hiệu gắn kết hai kháng nguyên HER2 khác biệt — ở người lớn mắc ung thư mật di căn hoặc tiến triển cục bộ có sự khuếch đại ERBB2 đã tiến triển sau hoặc trong quá trình điều trị gemcitabine. Bệnh nhân nhận zanidatamab 20 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần trong chu kỳ 28 ngày. Đánh giá đáp ứng khách quan được thực hiện bởi đánh giá độc lập trung tâm; các điểm cuối phụ bao gồm thời gian đáp ứng (DOR), tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR), thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống (OS), độ an toàn và điểm đau tồi tệ nhất được báo cáo bởi bệnh nhân (Brief Pain Inventory-Short Form). Phân tích cuối cùng được báo cáo ở đây bao gồm thời gian theo dõi trung bình 33,4 tháng và mở rộng các kết quả đã được báo cáo trước đó với thời gian quan sát dài hơn.
Kết Quả Chính
Từ ngày 15 tháng 9 năm 2020 đến ngày 16 tháng 3 năm 2022, 80 bệnh nhân mắc khối u HER2 IHC 2+ hoặc 3+ đã được đăng ký (tuổi trung bình 64 tuổi; 56% nữ). Thời gian theo dõi trung bình cho phân tích cuối cùng là 33,4 tháng.
Tổng Quan Hiệu Quả
Tỷ lệ đáp ứng khách quan xác nhận tổng thể (cORR) theo đánh giá độc lập trung tâm là 41,3% (33 trong 80 bệnh nhân; khoảng tin cậy 95%, 30,4–52,8). Thời gian đáp ứng trung bình là 14,9 tháng (95% CI, 7,4–24,0). Thời gian sống trung bình (OS) cho toàn bộ nhóm là 15,5 tháng (95% CI, 10,4–18,7). Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 5,5 tháng (95% CI, 3,7–7,3).
Tác Dụng Theo Nhóm HER2 IHC
Lợi ích lâm sàng tập trung ở nhóm IHC 3+ (n=62): cORR 51,6% (95% CI, 38,6–64,5) và OS trung bình 18,1 tháng (95% CI, 12,2–22,9). Ngược lại, bệnh nhân mắc khối u IHC 2+ (n=18) có ít đáp ứng khách quan (1 đáp ứng từng phần; cORR 5,6%; 95% CI, 0,1–27,3) và OS trung bình 5,2 tháng (95% CI, 3,1–10,2). Những kết quả trái ngược này hỗ trợ quan điểm rằng quá biểu hiện HER2 mạnh mẽ (IHC 3+) là chỉ số dự đoán chính của lợi ích từ zanidatamab trong BTC.
Tỷ Lệ Kiểm Soát Bệnh và Độ Bền Vững
Tỷ lệ kiểm soát bệnh cho nhóm là 69% (55 trong 80; 95% CI, 57–79). Điều quan trọng là các đáp ứng bền vững: thời gian DOR trung bình trong số những người đáp ứng là 14,9 tháng. Hai bệnh nhân có đáp ứng từng phần ở các báo cáo sớm đã chuyển sang đáp ứng hoàn toàn khi tiếp tục điều trị, nhấn mạnh hoạt tính chống khối u kéo dài ở một số cá nhân.
Kết Quả Được Báo Cáo Bởi Bệnh Nhân
Trong số 59 bệnh nhân (74%) hoàn thành mục Brief Pain Inventory tại cơ sở và tại đáp ứng tốt nhất, điểm đau tồi tệ nhất trung bình giảm đối với những người đáp ứng. Tại đáp ứng tốt nhất tổng thể, thay đổi trung bình từ cơ sở về điểm đau tồi tệ nhất là −4,0 đối với những người đáp ứng hoàn toàn (số lượng nhỏ ngăn chặn ước tính chính xác) và −1,0 đối với những người đáp ứng từng phần (SD 2,5); bệnh nhân có bệnh tiến triển báo cáo tăng trung bình 2,4 (SD 2,9). Dữ liệu này gợi ý lợi ích triệu chứng ở những người đáp ứng khối u, điều này có ý nghĩa lâm sàng trong một bệnh mà việc giảm nhẹ triệu chứng là mục tiêu quan trọng.
Độ An Toàn
Tổng cộng, 76% bệnh nhân gặp phải ít nhất một sự kiện bất lợi liên quan đến điều trị (TRAE). Các TRAE cấp độ 3 xảy ra ở nhiều hơn hai bệnh nhân bao gồm tiêu chảy (4 bệnh nhân, 5,0%), giảm phân suất tống máu thất trái (3 bệnh nhân, 3,8%), và thiếu máu (3 bệnh nhân, 3,8%). Không có tử vong liên quan đến điều trị, và chỉ 2 bệnh nhân (3%) ngừng điều trị vì TRAE. Những kết quả này cho thấy độ an toàn có thể quản lý được của zanidatamab ở dân số này; việc theo dõi tim là thận trọng do có báo cáo giảm phân suất tống máu ở một nhóm nhỏ.
Giải Thích và Ý Nghĩa Lâm Sàng
Kết quả cuối cùng của HERIZON-BTC-01 cung cấp bằng chứng trưởng thành rằng zanidatamab gây ra các đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng và bền vững ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân mắc ung thư mật di căn HER2-dương tính đã điều trị trước đó, đặc biệt là những bệnh nhân mắc khối u IHC 3+. Thời gian sống trung bình 15,5 tháng tổng thể và 18,1 tháng ở nhóm IHC 3+ là đáng chú ý trong một dân số kháng trị, nơi thời gian sống trung bình sau khi tiến triển trên điều trị đầu tiên thường bị giới hạn. Sự tập trung lợi ích ở khối u IHC 3+ hỗ trợ việc kiểm tra IHC phản xạ cho quá biểu hiện HER2 trong BTC và đề xuất rằng IHC 3+ nên tiếp tục là tiêu chí lựa chọn sinh học chính cho hoạt tính của zanidatamab, trong khi vai trò của khối u IHC 2+/khuếch đại cần được nghiên cứu thêm và có thể cần phân tầng sinh học tinh vi hơn.
Các đáp ứng bền vững và giảm điểm đau tồi tệ nhất ở những người đáp ứng cho thấy zanidatamab có thể mang lại cả kiểm soát bệnh và giảm nhẹ triệu chứng. Độ an toàn có vẻ chấp nhận được so với lợi ích tiềm năng, với ít ngừng điều trị và không có tử vong liên quan đến điều trị trong phân tích này.
Lý Luận Cơ Chế
Zanidatamab là một kháng thể song đặc hiệu gắn kết hai kháng nguyên HER2 khác biệt, có thể cho phép chặn đường dẫn HER2 mạnh mẽ hơn và tăng cường tiêu diệt tế bào khối u thông qua miễn dịch so với các kháng thể HER2 đơn đặc hiệu. Các mô hình tiền lâm sàng đã đề xuất rằng sự kết hợp song đặc hiệu có thể tạo ra sự tập trung thụ thể và tuyển dụng tác nhân miễn dịch, có thể dịch thành hoạt tính cải thiện ở các bệnh ung thư HER2-dương tính ít đáp ứng với các tác nhân đơn kháng nguyên. Các đáp ứng sâu và bền vững được quan sát ở khối u IHC 3+ là hợp lý về mặt sinh học do mức độ biểu hiện HER2 cao và sự phụ thuộc.
Hạn Chế
- HERIZON-BTC-01 là một nghiên cứu giai đoạn 2 đơn nhóm không có nhóm đối chứng ngẫu nhiên, do đó các so sánh giữa các thử nghiệm với các tác nhân khác và các đối chứng lịch sử nên được thực hiện cẩn trọng.
- Phân tích nhóm (IHC 3+ vs 2+) là sau khi phân tích và dựa trên số lượng nhỏ trong nhóm IHC 2+ (n=18), hạn chế độ chính xác và khả năng tổng quát hóa cho nhóm đó.
- Dữ liệu đau được báo cáo bởi bệnh nhân có giá trị thiếu (khoảng 26% không hoàn thành cả hai đánh giá), có thể gây thiên lệch trong phân tích triệu chứng nếu sự thiếu hụt không ngẫu nhiên.
- Cần theo dõi lâu hơn và dữ liệu ngẫu nhiên để xác nhận lợi ích sống sót và xác định thứ tự tối ưu với các liệu pháp toàn thân khác.
Nghiên Cứu Đang Tiến Hành và Ý Nghĩa Thực Hành
Kết quả hỗ trợ việc đánh giá ngẫu nhiên tiếp tục của zanidatamab ở các dòng điều trị sớm hơn. Thử nghiệm giai đoạn 3 HERIZON-BTC-302 (NCT06282575) đang thử nghiệm zanidatamab kết hợp với liệu pháp chuẩn đầu tiên ở bệnh nhân mắc ung thư mật di căn HER2-dương tính (IHC 3+ hoặc IHC 2+/khuếch đại). Nếu chương trình giai đoạn 3 xác nhận lợi ích, zanidatamab có thể trở thành một thành phần của liệu pháp sớm hơn cho một nhóm nhỏ phân tử của BTC. Trong khi đó, các bác sĩ nên đảm bảo kiểm tra HER2 thường xuyên (IHC, với kiểm tra xác nhận theo yêu cầu) trong BTC để xác định các ứng viên tiềm năng cho các liệu pháp hướng đích HER2 hoặc các thử nghiệm lâm sàng.
Kết Luận
Phân tích cuối cùng của HERIZON-BTC-01 cho thấy zanidatamab có hoạt tính chống khối u có ý nghĩa và bền vững với độ an toàn có thể chấp nhận được ở bệnh nhân mắc ung thư mật di căn HER2-dương tính đã điều trị trước đó, đặc biệt là ở nhóm IHC 3+. Dữ liệu này củng cố HER2 là mục tiêu có thể tác động trong BTC và biện minh cho việc đánh giá ngẫu nhiên tiếp tục của zanidatamab trong môi trường tuyến đầu. Đang chờ kết quả xác nhận giai đoạn 3, zanidatamab cung cấp một lựa chọn mới hứa hẹn cho bệnh nhân mắc ung thư HER2-dương tính kháng trị.
Quỹ và clinicaltrials.gov
Hỗ trợ/Kinh phí: Công việc này được hỗ trợ bởi BeOne Medicines, Jazz Pharmaceuticals, và Zymeworks.
Identifier ClinicalTrials.gov: NCT04466891. Thử nghiệm giai đoạn 3 đang diễn ra: NCT06282575 (HERIZON-BTC-302).
Tham Khảo
- Pant S, Fan J, Oh DY, et al; HERIZON-BTC-01 Study Group. Zanidatamab in HER2-Positive Metastatic Biliary Tract Cancer: Final Results From HERIZON-BTC-01. JAMA Oncol. 2025 Nov 20:e254736. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4736. PMID: 41264278; PMCID: PMC12635922.
- Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer (ABC-02): a multicentre, randomized, phase 3 trial. N Engl J Med. 2010;362:1273–1281.
- Lamarca A, Barriuso J, McNamara MG, et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(9):1166–1185. (Tài liệu hướng dẫn tóm tắt quản lý hiện đại và xem xét liệu pháp hướng đích.)