Phân tích tích hợp hồ sơ biểu hiện của kháng nguyên bề mặt tế bào lá nuôi 2 (TROP2), thụ thể folate alpha (FRα) và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (HER2) trong ung thư nội mạc tử cung, xét trên các nhóm phân tử, biến đổi gen và phân loại mô học

Điểm nổi bật

• TROP2 được biểu hiện rộng rãi trong ung thư biểu mô nội mạc tử cung thể nội mạc và thể thanh dịch, là một đích ADC có khả năng ứng dụng rộng rãi.
• Biểu hiện HER2 và thụ thể folate alpha (FRα) xác định một phân nhóm hẹp hơn gồm các khối u độ cao, thể thanh dịch hoặc giống thể thanh dịch, giàu bất thường p53 và các biến đổi genomic liên quan.
• Biểu hiện HER2 tương quan chặt chẽ với các biến đổi gen ERBB2, trong khi tình trạng dương tính FRα liên quan với đột biến TP53 và tỷ lệ thấp hơn của các biến đổi ARID1A và PTEN.
• Kiểu biểu hiện “ba âm tính” (không có TROP2, HER2 và FRα) rất hiếm gặp, nhấn mạnh tiềm năng của các liệu pháp ADC chính xác dựa trên dấu ấn sinh học trong ung thư biểu mô nội mạc tử cung.

Bối cảnh

Ung thư biểu mô nội mạc tử cung (endometrial carcinoma, EC) là ung thư ác tính phụ khoa thường gặp nhất tại các quốc gia phát triển, với nhiều тип mô học và hồ sơ phân tử khác nhau tương ứng với tiên lượng và đáp ứng điều trị không đồng nhất. Phân loại truyền thống thành thể nội mạc và thể thanh dịch phản ánh khác biệt về hình thái và lâm sàng; tuy nhiên, ngày càng nhiều hệ thống phân loại phân tử—bao gồm POLE đột biến, mất ổn định vi vệ tinh/suy giảm sửa chữa sai ghép cặp (microsatellite instability/mismatch repair-deficient, MSI/MMRd), bất thường p53, và hồ sơ phân tử không đặc hiệu (no specific molecular profile, NSMP)—đang cung cấp phân tầng tiên lượng và định hướng điều trị tinh vi hơn.

Mặc dù phẫu thuật và hóa trị đã có tiến bộ, lựa chọn điều trị cho EC độ cao và xâm lấn mạnh vẫn còn hạn chế, thúc đẩy sự quan tâm đối với các liệu pháp nhắm đích như thuốc liên hợp kháng thể–thuốc (antibody-drug conjugates, ADCs). ADC khai thác các kháng nguyên bề mặt liên quan đến khối u để đưa tác nhân gây độc tế bào đến đích một cách chọn lọc, qua đó giảm độc tính toàn thân. Tuy nhiên, việc triển khai lâm sàng ADC trong EC đòi hỏi mô tả toàn diện các đích bề mặt có thể khai thác được trên các tầng phân tử và mô học khác nhau.

Nội dung chính

Hồ sơ biểu hiện tích hợp của các kháng nguyên bề mặt

Các nghiên cứu lưới mô vi mảng hồi cứu (tissue microarray, TMA) gần đây, như của De Tommasi và cs. (2026), đã đánh giá biểu hiện của kháng nguyên bề mặt tế bào nuôi 2 (trophoblast cell-surface antigen 2, TROP2), thụ thể folate alpha (FRα) và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) trên 312 trường hợp EC, bao gồm mô học thể nội mạc (n=158) và thể thanh dịch (n=154).

– TROP2: Được định lượng bằng điểm số hóa mô bệnh học (histochemical score, H-score), TROP2 cho thấy biểu hiện rộng với H-score trung vị là 280 ở ung thư biểu mô thể nội mạc và 200 ở thể thanh dịch, cho thấy đây là dấu ấn sinh học phân bố rộng trên nhiều nhóm phân tử và mô học.

– HER2: Được đánh giá theo tiêu chuẩn đặc hiệu cho EC và tiêu chí của ung thư dạ dày (ví dụ từ thử nghiệm DESTINY-PanTumor02), HER2 biểu hiện màng 2+/3+ chủ yếu ở các khối u độ 3 và thường gặp hơn ở ung thư biểu mô thể thanh dịch (22,5%) so với thể nội mạc (8,9%). Biểu hiện HER2 tương đồng chặt chẽ với các biến đổi gen ERBB2, xác nhận sự phù hợp giữa mức độ phân tử và mô bệnh học.

– FRα: Được xác định khi ≥75% tế bào u có nhuộm màng ≥2+, tình trạng dương tính FRα cũng tập trung ở các khối u thanh dịch/thanh dịch hóa độ cao (20,1% ở thể thanh dịch so với 4,4% ở thể nội mạc), giới hạn ở các khối u bất thường p53, và đáng chú ý là không xuất hiện ở các nhóm phân tử POLE đột biến và MSI/MMRd.

Phân loại phân tử và bối cảnh genomic

Phân nhóm phân tử cho thấy các kiểu biểu hiện khác biệt:
– Nhóm bất thường p53, liên quan với tiên lượng xấu hơn và giàu đột biến TP53, cho thấy tình trạng dương tính HER2 và FRα tập trung rõ.
– Các khối u POLE đột biến và MSI/MMRd, thường có kết cục tốt hơn và gánh nặng đột biến khối u cao hơn, nhìn chung không có biểu hiện FRα.

Phân tích genomic củng cố các phát hiện này:
– Biểu hiện HER2 2+/3+ tương quan có ý nghĩa với khuếch đại gen ERBB2 hoặc các đột biến hoạt hóa.
– Các khối u dương tính FRα cho thấy sự giàu lên của các biến đổi TP53 nhưng có ít đột biến ARID1A và PTEN hơn, gợi ý các nền tảng phân tử khác biệt có thể ảnh hưởng đến tính dễ tổn thương điều trị.

Ý nghĩa đối với điều trị bằng thuốc liên hợp kháng thể–thuốc (ADC)

Tính không đồng nhất trong biểu hiện các đích ADC ở EC nhấn mạnh nhu cầu phân tầng người bệnh dựa trên dấu ấn sinh học:
– Biểu hiện rộng của TROP2 ủng hộ vai trò của nó như một ứng cử viên đích ADC phổ quát trong các thể EC, có thể mở rộng quần thể bệnh nhân đủ điều kiện.
– Tình trạng dương tính HER2 và FRα trong một phân nhóm hẹp các khối u xâm lấn, độ cao làm nổi bật cơ hội cho các liệu pháp ADC cá thể hóa nhắm vào các dấu ấn này, đặc biệt trong EC thể thanh dịch hoặc giống thể thanh dịch bất thường p53.
– Tỷ lệ hiếm gặp của các khối u âm tính cả TROP2/HER2/FRα (chỉ 1,9%) cho thấy phần lớn bệnh nhân EC có thể được xem xét cho các chiến lược điều trị nhắm kháng nguyên bề mặt.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng và chuyển dịch bổ trợ, chẳng hạn mô hình xenograft có nguồn gốc từ người bệnh (patient-derived xenograft, PDX) được đặc trưng theo phân nhóm phân tử và biểu hiện đích ADC, tiếp tục xác thực những phát hiện này, đồng thời cung cấp nền tảng đánh giá hiệu quả ADC, cơ chế kháng thuốc và các chiến lược phối hợp.

Bình luận của chuyên gia

Hồ sơ biểu hiện tích hợp này là một bước tiến quan trọng hướng tới y học chính xác trong ung thư biểu mô nội mạc tử cung, tận dụng giao điểm của bệnh học phân tử, hóa mô miễn dịch và dữ liệu genomic để cá thể hóa can thiệp ADC.

Sự hiện diện rộng của TROP2 đối lập với phân bố hạn chế của HER2 và FRα, phản ánh sinh học khối u nền và tính không đồng nhất. Mối liên quan giữa HER2 với các biến đổi ERBB2 tương đồng với quan sát ở ung thư vú và ung thư dạ dày, nơi các ADC nhắm HER2 đã được phê duyệt và cho thấy lợi ích lâm sàng. Biểu hiện FRα khu trú ở các khối u độ cao bất thường p53 gợi nhớ các mô hình tương tự ở ung thư buồng trứng và phổi, nhấn mạnh tiềm năng của FRα như một đích ADC trong một phân nhóm xác định.

Về mặt lâm sàng, phân tầng theo phân nhóm phân tử và mô học là thiết yếu cho lựa chọn bệnh nhân, vì hiệu quả của ADC phụ thuộc vào mật độ kháng nguyên đích đầy đủ và khả năng tiếp cận của khối u. Hơn nữa, bối cảnh phân tử và genomic có thể dự đoán tính nhạy cảm hoặc kháng thuốc; ví dụ, các khối u không biểu hiện FRα hoặc HER2 khó có khả năng hưởng lợi từ các ADC tương ứng, qua đó định hướng quyết định điều trị.

Tuy nhiên, vẫn còn những thách thức. Sai khác giữa các nhà quan sát trong chấm điểm hóa mô miễn dịch, ngưỡng tối ưu để xác định dương tính, và tính không đồng nhất trong nội khối u cần được chuẩn hóa. Ảnh hưởng của biến đổi sau dịch mã và sự biến thiên động của các kháng nguyên này trong quá trình tiến triển khối u hoặc dưới áp lực điều trị cần được nghiên cứu thêm.

Các hướng dẫn đánh giá HER2 trong EC đang tiếp tục được hoàn thiện, có tham chiếu từ ung thư vú và ung thư dạ dày nhưng cần được xác thực đặc hiệu cho bệnh này. Tiêu chí đánh giá FRα và TROP2 cũng cần được hài hòa để phục vụ thử nghiệm lâm sàng và chẩn đoán thường quy.

Các nghiên cứu tương lai cũng nên xem xét liệu pháp phối hợp ADC, cơ chế kháng thuốc và các dấu ấn sinh học có khả năng dự đoán đáp ứng hoặc tác dụng bất lợi.

Kết luận

Hồ sơ biểu hiện tích hợp của TROP2, FRα và HER2 trên các тип mô học và nhóm phân tử của ung thư biểu mô nội mạc tử cung cho thấy các kiểu biểu hiện khác biệt nhưng bổ trợ, với ý nghĩa chuyển dịch lâm sàng đáng kể.

TROP2 là một đích có thể áp dụng rộng rãi, trong khi HER2 và FRα xác định một phân nhóm các khối u EC độ cao, xâm lấn mạnh, giàu bất thường p53 và các biến đổi genomic đặc hiệu. Bối cảnh được định hướng bởi phân tử này ủng hộ các chiến lược ADC cá thể hóa nhằm mở rộng lựa chọn điều trị trong ung thư biểu mô nội mạc tử cung.

Đánh giá dấu ấn sinh học được chuẩn hóa, kết hợp với xác thực chức năng trong các mô hình tiền lâm sàng, sẽ đẩy nhanh phát triển lâm sàng ADC và tối ưu hóa kết cục người bệnh.

Tài liệu tham khảo

• De Tommasi O, Palmieri L, Bellone S, et al. Integrated expression profiling of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP2), folate receptor alpha (FRα), and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in endometrial cancer across molecular classes, genomic alterations, and histologic subtypes. Gynecol Oncol. 2026 Aug 7;212:72-79. PMID: 42567118. doi:10.1016/j.ygyno.2026.08.002.
• Choi J, Santin AD. Establishing a comprehensive panel of patient-derived xenograft models for high-grade endometrial carcinoma: molecular subtypes, genetic alterations, and therapeutic target profiling. Neoplasia. 2025 Jun;64:101158. PMID: 40199194. doi:10.1016/j.neo.2025.101158.
• Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73. PMID: 23636398.
• Moroney JW, Matei D. Targeting p53 in endometrial cancer: Are we getting closer? Gynecol Oncol. 2018 Sep;150(3):545-553. PMID: 29944443.
• Matulonis UA, Santin AD, Cohen RB, et al. First-in-human study of sacituzumab govitecan in patients with advanced/recurrent endometrial cancer. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl):5591. doi:10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.5591.