Giới thiệu: Thách thức về sự đa dạng trong ung thư dạ dày HER2 dương tính
Receptor yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (HER2; ERBB2) đóng vai trò là động lực chính và mục tiêu điều trị trong khoảng 15% đến 20% các trường hợp ung thư dạ dày (UCĐ). Mặc dù việc giới thiệu các tác nhân nhắm mục tiêu HER2, như kháng thể đơn dòng trastuzumab và hợp chất kháng thể-dược chất (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd), đã cải thiện đáng kể kết quả sống sót, lợi ích lâm sàng thường bị hạn chế bởi sự xuất hiện của kháng thuốc thu được. Một rào cản chính trong việc quản lý UCĐ HER2 dương tính là sự đa dạng sâu sắc giữa bệnh nhân và trong bệnh nhân. Không giống như ung thư vú, nơi biểu hiện HER2 thường đồng nhất, ung thư dạ dày thường biểu hiện các mẫu biểu hiện giống như hình học, làm phức tạp cả chẩn đoán và theo dõi điều trị.
Để giải quyết sự phức tạp này, một nghiên cứu mang tính bước ngoặt vừa được công bố trên Gut (Sheng et al., 2026) đã sử dụng phân tích biểu đồ gen không gian để vượt qua phương pháp phân tích tổng hợp truyền thống. Bằng cách kiểm tra các mẫu phù hợp với bệnh nhân trước và sau khi điều trị, các nhà nghiên cứu đã cung cấp bản đồ độ phân giải cao về cách các khối u này tránh khỏi sự chặn đứng phân tử, cung cấp cái nhìn vào thế hệ tiếp theo của y học chính xác.
Thiết kế nghiên cứu: Một cuộc phân tích sâu không gian
Nghiên cứu đã sử dụng GeoMx Digital Spatial Profiler (DSP) để phân tích hơn 1.500 khu vực quan tâm (ROIs) trên 30 khối u dạ dày. Đặc biệt, nhóm nghiên cứu bao gồm 15 bệnh nhân mắc UCĐ HER2 dương tính đã được điều trị bằng trastuzumab sau đó là T-DXd khi tiến triển. Thiết kế phù hợp với bệnh nhân này cho phép các nhà nghiên cứu theo dõi sự tiến hóa phân tử của các khối u cá nhân dưới áp lực chọn lọc của điều trị nhắm mục tiêu.
Để đảm bảo tính mạnh mẽ của kết quả, các nhà nghiên cứu đã xác nhận dữ liệu phân tích biểu đồ gen không gian của họ bằng cách sử dụng miễn dịch hóa học (IHC), các nhóm bệnh nhân độc lập và các mô hình chức năng tiên tiến, bao gồm các khối u ngoại sinh từ bệnh nhân (PDX) và các tổ chức. Cách tiếp cận nhiều lớp này đã kết nối khoảng cách giữa quan sát mô tả và xác minh cơ chế.
Mở rộng sự kháng trastuzumab: Ba kiểu hình thái khác biệt
Phân tích các mẫu kháng trastuzumab cho thấy các khối u không đi theo một con đường duy nhất để kháng. Thay vào đó, chúng dường như áp dụng một trong số các chiến lược phân tử khác biệt:
1. Trục EMT và Miễn dịch tránh né
Khoảng một phần ba bệnh nhân tiến triển thông qua chương trình chuyển đổi biểu mô-thể chất (EMT). Sự biến đổi cấu trúc này liên quan chặt chẽ với sự tăng biểu hiện của PD-L1 và hóa chất CCL2. Kết quả này cho thấy rằng đối với một tập hợp lớn bệnh nhân, sự kháng trastuzumab không chỉ đơn giản là mất tín hiệu HER2 mà còn là sự chuyển đổi cơ bản sang trạng thái thể chất, tránh né miễn dịch có thể nhạy cảm với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.
2. Đường dẫn ERAD và GOLM1
Một phần ba khối u kháng khác biểu hiện sự kích hoạt của đường dẫn phân hủy liên quan đến màng lưới nội chất (ERAD). Một dấu hiệu quan trọng trong nhóm này là GOLM1 (protein màng Golgi 1). Đường dẫn ERAD thường liên quan đến kiểm soát chất lượng gấp nếp protein; sự tăng biểu hiện của nó trong ngữ cảnh này có thể phản ánh sự thích ứng tế bào đối với stress do ức chế HER2, cung cấp mục tiêu chuyển hóa tiềm năng cho các liệu pháp trong tương lai.
3. Sự tăng biểu hiện CLDN18.2: Cơ hội chiến lược
Có lẽ phát hiện lâm sàng hành động nhất là sự tăng biểu hiện Claudin 18.2 (CLDN18.2) trong các khối u kháng trastuzumab. CLDN18.2 là một protein liên kết chặt chẽ đã nổi lên gần đây như một mục tiêu điều trị chính trong ung thư dạ dày. Thực tế là biểu hiện của nó tăng sau khi thất bại của liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 gợi ý một lý do rõ ràng cho điều trị tuần tự: nhắm mục tiêu CLDN18.2 ở giai đoạn thứ hai hoặc thứ ba khi các lựa chọn nhắm mục tiêu HER2 đã cạn kiệt.
Sự kháng T-DXd: Sự thay đổi chuyển hóa và tránh né miễn dịch
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) đã cách mạng hóa việc điều trị UCĐ HER2 dương tính, nhưng sự kháng vẫn không thể tránh khỏi. Phân tích không gian của các khối u kháng T-DXd đã tiết lộ các cơ chế khác biệt so với trastuzumab:
Mất HLA và Tránh né miễn dịch
Trong một số trường hợp, sự kháng T-DXd được đặc trưng bởi sự mất các phân tử kháng nguyên bạch cầu người (HLA). Vì hiệu quả của các ADC như T-DXd có thể phụ thuộc một phần vào môi trường vi mô miễn dịch hoàn chỉnh để loại bỏ các tế bào khối u bị hư hại, sự mất HLA đại diện cho một phương pháp tinh vi để tránh cả thuốc và giám sát miễn dịch của chủ.
Sự tái lập chương trình chuyển hóa
Các khối u kháng cũng cho thấy sự tăng biểu hiện đáng kể các đường dẫn hô hấp oxi hóa (OXPHOS). Sự thay đổi chuyển hóa này cho thấy các tế bào sống sót sau khi chịu tải lượng độc tế bào của T-DXd (deruxtecan, một chất ức chế topoisomerase I) làm như vậy bằng cách tối ưu hóa sản xuất năng lượng của chúng, có thể mở ra cánh cửa cho các chất ức chế OXPHOS làm tăng cường tác dụng.
Nghĩa lâm sàng và Bình luận của chuyên gia
Nghiên cứu này nhấn mạnh rằng UCĐ HER2 dương tính là một mục tiêu di động. Sự chuyển đổi từ sự chi phối của HER2 sang các trạng thái do EMT hoặc chuyển hóa thúc đẩy đòi hỏi một cách tiếp cận động đối với điều trị.
Chuyên gia trong lĩnh vực này lưu ý rằng việc phát hiện sự tăng biểu hiện PD-L1 trong sự kháng EMT cung cấp lý thuyết sinh học cho việc kết hợp các tác nhân nhắm mục tiêu HER2 với các liệu pháp chống PD-1/PD-L1, một chiến lược đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm như KEYNOTE-811. Hơn nữa, việc xác định CLDN18.2 là mục tiêu ‘tiếp theo’ sau khi thất bại của trastuzumab có thể dẫn đến các giao thức chuẩn để tái sinh thiết bệnh nhân vào thời điểm tiến triển để hướng dẫn lựa chọn liệu pháp ADC hoặc kháng thể đơn dòng tiếp theo.
Tuy nhiên, nghiên cứu cũng nhấn mạnh các hạn chế của các kỹ thuật chẩn đoán hiện tại. Các sinh thiết tổng hợp tiêu chuẩn có thể bỏ lỡ các ‘khu vực’ kháng được xác định bởi GeoMx. Khi các công nghệ phân tích không gian trở nên phổ biến hơn, chúng có thể cuối cùng trở thành một phần tiêu chuẩn của quy trình chẩn đoán cho các ung thư tiêu hóa kháng thuốc.
Kết luận: Bản thiết kế cho các thử nghiệm trong tương lai
Sheng et al. đã cung cấp bản đồ toàn diện về sự kháng trong UCĐ HER2 dương tính. Bằng cách xác định vai trò của EMT, ERAD, CLDN18.2 và sự tái lập chương trình chuyển hóa, nghiên cứu này cung cấp cơ sở bằng chứng cần thiết để thiết kế các thử nghiệm kết hợp và tuần tự hiệu quả hơn. Mục tiêu cuối cùng là biến đổi ung thư dạ dày từ một bệnh thường tái phát thành một bệnh mà các khối u bị chặn mục tiêu chính xác, dự đoán và trung hòa các cơ chế thoát khỏi khối u trước khi chúng biểu hiện lâm sàng.
Tham khảo
1. Sheng T, Sundar R, Srivastava S, et al. Phân tích không gian của UCĐ HER2 dương tính phù hợp với bệnh nhân tiết lộ các cơ chế kháng thuốc nhắm mục tiêu. Gut. 2026;75(4):733-747. PMID: 41167802.
2. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. Thử nghiệm KEYNOTE-811 của pembrolizumab cộng trastuzumab và hóa trị cho UCĐ HER2 dương tính. Nature. 2021;600:727–730.
3. Sahin U, Türeci Ö, Manikhas G, et al. FAST: Một nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn II về zolbetuximab cộng EOX ở bệnh nhân mắc UCĐ hoặc ung thư niêm mạc thực quản-đạ dày tiến triển CLDN18.2 dương tính. Ann Oncol. 2021;32(5):607-619.