Nổi bật
Bằng chứng gần đây từ giai đoạn 3 cho thấy trastuzumab deruxtecan kéo dài đáng kể sự sống sót tổng thể so với ramucirumab cộng paclitaxel ở bệnh nhân mắc ung thư dạ dày hoặc ung thư tại vùng giao giữa dạ dày và thực quản di căn HER2 dương tính sau khi tiến triển trên liệu pháp dựa trên trastuzumab. Hồ sơ an toàn là có thể quản lý, với nguy cơ đáng kể nhưng chủ yếu là mức độ thấp của bệnh phổi kẽ (ILD) liên quan đến trastuzumab deruxtecan. Dữ liệu thực tế bổ sung từ Nhật Bản xác nhận hiệu quả và an toàn trong thực hành lâm sàng thông thường.
Nền tảng lâm sàng và gánh nặng bệnh tật
Ung thư dạ dày vẫn là một thách thức về sức khỏe toàn cầu, với bệnh di căn hoặc không thể cắt bỏ mang tiên lượng kém. Khoảng 15-20% ung thư dạ dày và vùng giao giữa dạ dày và thực quản (GEJ) biểu hiện quá mức thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (HER2), một dấu sinh học dự đoán phản ứng đối với liệu pháp nhắm mục tiêu HER2. Liệu pháp đầu tiên thường bao gồm trastuzumab kết hợp với hóa trị. Tuy nhiên, các lựa chọn cho liệu pháp thứ hai sau khi tiến triển là hạn chế, với ramucirumab cộng paclitaxel là lựa chọn chuẩn mực bất kể tình trạng HER2. Sự xuất hiện của trastuzumab deruxtecan, một phức hợp kháng thể-thuốc nhắm mục tiêu HER2, cung cấp một mô hình điều trị mới hứa hẹn giải quyết nhu cầu y tế chưa được đáp ứng trong dân số này.
Phương pháp nghiên cứu
Một thử nghiệm quốc tế, ngẫu nhiên, giai đoạn 3 (DESTINY-Gastric04, NCT04704934) đã tuyển dụng 494 bệnh nhân mắc ung thư dạ dày hoặc GEJ di căn HER2 dương tính được xác nhận trên sinh thiết khối u sau khi tiến triển trên liệu pháp dựa trên trastuzumab. Người tham gia được phân ngẫu nhiên để nhận trastuzumab deruxtecan liều 6.4 mg/kg tiêm tĩnh mạch hoặc kết hợp ramucirumab cộng paclitaxel như liệu pháp thứ hai. Điểm cuối chính là sự sống sót tổng thể (OS). Các điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), tỷ lệ đáp ứng khách quan xác nhận (ORR), tỷ lệ kiểm soát bệnh, thời gian đáp ứng và kết quả an toàn. Song song đó, một nghiên cứu nhóm hồi cứu ở Nhật Bản (EN-DEAVOR) đã đánh giá hiệu quả và an toàn thực tế của trastuzumab deruxtecan ở 312 bệnh nhân mắc ung thư dạ dày/GEJ di căn hoặc tái phát không thể cắt bỏ HER2 dương tính sau khi tiến triển trên hóa trị, đánh giá OS, PFS thực tế (rwPFS), thời gian đến thất bại điều trị (TTF), ORR và hồ sơ tác dụng phụ (AE).
Kết quả chính
Trong thử nghiệm DESTINY-Gastric04, trastuzumab deruxtecan đạt OS trung bình 14.7 tháng so với 11.4 tháng với ramucirumab cộng paclitaxel (tỷ lệ nguy cơ [HR] cho tử vong 0.70; khoảng tin cậy 95% [CI], 0.55 đến 0.90; P=0.004), chỉ ra giảm 30% nguy cơ tử vong. PFS trung bình cũng được cải thiện đáng kể (HR cho tiến triển hoặc tử vong 0.74; 95% CI, 0.59 đến 0.92). Tỷ lệ đáp ứng khách quan xác nhận là 44.3% với trastuzumab deruxtecan so với 29.1% với ramucirumab cộng paclitaxel, chứng minh khả năng kiểm soát khối u tốt hơn. Tác dụng phụ liên quan đến thuốc xảy ra ở hơn 90% bệnh nhân trong cả hai nhóm, với tác dụng phụ cấp độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 50.0% và 54.1%, tương ứng. Quan trọng, bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi do thuốc được xác định xảy ra ở 13.9% bệnh nhân dùng trastuzumab deruxtecan, chủ yếu là cấp độ 1 hoặc 2, so với 1.3% trong nhóm ramucirumab cộng paclitaxel.
Trong nhóm thực tế EN-DEAVOR, OS trung bình là 8.9 tháng (95% CI, 8.0-11.0), rwPFS 4.6 tháng (95% CI, 4.0-5.1), và TTF 3.9 tháng (95% CI, 3.4-4.2). Tỷ lệ đáp ứng khách quan là 42.9% ở bệnh nhân có tổn thương có thể đo lường, phù hợp chặt chẽ với dữ liệu thử nghiệm lâm sàng. Tác dụng phụ cấp độ ≥3 ảnh hưởng đến 48.4% bệnh nhân, với 2.6% gặp phải tác dụng phụ cấp độ 5. Điều chỉnh liều do tác dụng phụ là phổ biến nhưng không xuất hiện tín hiệu an toàn mới, hỗ trợ khả năng dung nạp của trastuzumab deruxtecan trong thực hành thông thường.
Nhận biết cơ chế
Trastuzumab deruxtecan là một phức hợp kháng thể-thuốc kết hợp kháng thể chống HER2 với chất ức chế topoizomerase I mạnh mẽ thông qua một liên kết có thể phân giải. Thiết kế này cho phép giao hàng có mục tiêu và nội hóa vào tế bào khối u biểu hiện HER2, thúc đẩy độc tính chọn lọc. Hiệu quả tăng cường so với ramucirumab cộng paclitaxel, nhắm mục tiêu quá trình tạo mạch máu và động lực học vi ống, có thể do cơ chế nhắm mục tiêu trực tiếp vào khối u này. Nguy cơ ILD được quan sát được cho là do độc tính phổi ngoài mục tiêu liên quan đến chất độc tế bào và cơ chế miễn dịch.
Cãi cọ và hạn chế
Mặc dù trastuzumab deruxtecan cải thiện sự sống sót, ILD vẫn là độc tính lâm sàng liên quan yêu cầu giám sát chặt chẽ và can thiệp sớm. Thử nghiệm giai đoạn 3 tuyển dụng bệnh nhân có HER2 dương tính được xác nhận sau khi tiến triển trên liệu pháp dựa trên trastuzumab, điều này có thể hạn chế tính đại diện cho các dân số rộng hơn. Ngoài ra, OS trung bình trong nhóm thực tế Nhật Bản ngắn hơn so với báo cáo trong thử nghiệm giai đoạn 3, có thể phản ánh sự khác biệt về đặc điểm bệnh nhân, tình trạng hoạt động hoặc môi trường điều trị. Cần thêm các nghiên cứu để tối ưu hóa việc lựa chọn bệnh nhân, quản lý độc tính và đánh giá các chiến lược kết hợp.
Kết luận
Trastuzumab deruxtecan là một bước tiến điều trị đáng kể cho bệnh nhân mắc ung thư dạ dày hoặc ung thư tại vùng giao giữa dạ dày và thực quản di căn HER2 dương tính sau khi thất bại trastuzumab, chứng minh sự sống sót tổng thể và tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với ramucirumab cộng paclitaxel chuẩn. Hồ sơ an toàn, bao gồm nguy cơ ILD có thể quản lý, hỗ trợ việc tích hợp nó vào thực hành lâm sàng. Bằng chứng thực tế xác nhận kết quả thử nghiệm lâm sàng, củng cố vị trí của trastuzumab deruxtecan là một lựa chọn quý giá trong dân số bệnh nhân có nhu cầu cao này.
Tài liệu tham khảo
Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348. doi:10.1056/NEJMoa2503119
Kawakami H, Nakanishi K, Makiyama A, et al. Real-world effectiveness and safety of trastuzumab-deruxtecan in Japanese patients with HER2-positive advanced gastric cancer (EN-DEAVOR study). Gastric Cancer. 2025;28(1):51-61. doi:10.1007/s10120-024-01555-w