Những điểm nổi bật
– Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) kéo dài đáng kể sinh tồn không tiến triển (PFS) và sinh tồn tổng thể (OS) so với hóa trị liệu do bác sĩ chọn trong bệnh nhân mắc ung thư vú di căn HER2-thấp (mBC).
– Theo dõi mở rộng (trung bình khoảng 32 tháng) xác nhận lợi ích về OS trên toàn bộ dân số và dân số dương tính với thụ thể hormon (HR) (HR khoảng 0.69).
– Kết quả được báo cáo bởi bệnh nhân (PROs) cho thấy tình trạng sức khỏe toàn diện/chất lượng cuộc sống (GHS/QoL) được duy trì với T-DXd và chậm lại sự suy giảm quyết định trong các lĩnh vực triệu chứng và chức năng, mặc dù thời gian tiếp xúc với điều trị dài hơn.
– Hồ sơ an toàn bao gồm tỷ lệ cao hơn, đã được đánh giá là viêm phổi tế bào kẽ (ILD)/viêm phổi (12.1% liên quan đến thuốc; khoảng 0.8% tử vong trong báo cáo chính); cần giám sát cẩn thận và quản lý sớm.
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Trong lịch sử, các liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 đã được dành riêng cho các khối u có biểu hiện quá mức hoặc khuếch đại HER2 (IHC 3+ hoặc IHC 2+/ISH dương tính). Lên đến 50% các trường hợp ung thư vú biểu hiện mức HER2 thấp hơn (IHC 1+ hoặc IHC 2+/ISH âm tính), một nhóm trước đây được phân loại là HER2 âm tính để đưa ra quyết định điều trị. Nhóm “HER2-thấp” này đại diện cho một nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể vì các tác nhân chống HER2 thông thường cho thấy hoạt động tối thiểu trong các khối u này. Các phức hợp kháng thể-dược chất (ADCs) có tải trọng mạnh mẽ và khả năng tiêu diệt tế bào bên cạnh có tiềm năng tận dụng ngay cả biểu hiện kháng nguyên thấp để giao tế chất độc tế bào một cách chọn lọc cho các tế bào khối u và môi trường vi mô xung quanh.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp (tổng quan về ba báo cáo)
Chương trình DESTINY-Breast04 bao gồm một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 3 (NCT03734029) và các phân tích được chỉ định trước và sau đó nhằm bao quát hiệu quả chính, sinh tồn dài hạn và kết quả được báo cáo bởi bệnh nhân.
Dân số và định nghĩa
Bệnh nhân đủ điều kiện có ung thư vú di căn với biểu hiện HER2-thấp, được định nghĩa là IHC 1+ hoặc IHC 2+/ISH âm tính, và đã nhận một hoặc hai liệu pháp hóa trị liệu trước đó trong bối cảnh di căn. Cả khối u dương tính với thụ thể hormon (HR) và âm tính với HR đều được bao gồm; thử nghiệm phân tích theo trạng thái HR với điểm cuối chính được đánh giá trong nhóm HR dương tính.
Các can thiệp và đối chiếu
Các đối tượng được ngẫu nhiên hóa 2:1 để nhận trastuzumab deruxtecan (T-DXd) hoặc hóa trị liệu do bác sĩ chọn (TPC). Hóa trị liệu do bác sĩ chọn bao gồm các hóa chất đơn độc được chấp thuận phù hợp cho bệnh nhân. Các điểm cuối bao gồm PFS (điểm cuối chính trong nhóm HR dương tính), PFS trong tất cả bệnh nhân, OS trong nhóm HR dương tính và toàn bộ, an toàn và các biện pháp PRO sử dụng các công cụ đã được xác nhận.
Kết quả chính – hiệu quả và sinh tồn
Kết quả ngẫu nhiên chính (báo cáo chính NEJM)
Phân tích chính bao gồm 557 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa. Trong nhóm HR dương tính (n=494), T-DXd đạt PFS trung bình là 10.1 tháng so với 5.4 tháng với hóa trị liệu do bác sĩ chọn (tỷ lệ nguy cơ [HR] cho tiến triển hoặc tử vong 0.51; P<0.001). OS trung bình trong nhóm HR dương tính là 23.9 tháng với T-DXd so với 17.5 tháng với hóa trị liệu do bác sĩ chọn (HR cho tử vong 0.64; P=0.003). Trong dân số toàn bộ theo ý định điều trị, PFS trung bình là 9.9 tháng so với 5.1 tháng (HR 0.50; P<0.001) và OS trung bình 23.4 tháng so với 16.8 tháng (HR 0.64; P=0.001). Các kích thước hiệu ứng này cho thấy lợi ích lâm sàng đáng kể trên cả hai điểm cuối PFS và OS.
Phân tích sinh tồn dài hạn (theo dõi mở rộng Nat Med)
Với thời gian theo dõi trung bình mở rộng 32.0 tháng, các phân tích cập nhật xác nhận lợi thế về OS cho T-DXd. Trong dân số toàn bộ, OS trung bình là 22.9 tháng cho T-DXd so với 16.8 tháng cho TPC (HR 0.69; 95% CI 0.55–0.86). Trong nhóm HR dương tính, OS trung bình là 23.9 tháng so với 17.6 tháng (HR 0.69; 95% CI 0.55–0.87). Phân tích phụ nhóm khám phá cũng ủng hộ T-DXd trong nhóm HR âm tính và các nhóm khác nhau của ER, mặc dù số lượng trong một số nhóm phụ nhỏ và khám phá theo thiết kế. Phân tích mở rộng hỗ trợ sự bền vững của lợi ích sinh tồn được quan sát trong báo cáo chính.
Kết quả được báo cáo bởi bệnh nhân
Phân tích PRO (báo cáo Oncologist) tuyển chọn bệnh nhân hoàn thành bảng câu hỏi cơ bản (T-DXd n=331; hóa trị liệu do bác sĩ chọn n=163). Điểm GHS/QoL cơ bản tương tự giữa các nhóm và không có sự giảm đáng kể về mặt lâm sàng trong quá trình điều trị ở cả hai nhóm, mặc dù thời gian điều trị trung bình dài hơn với T-DXd (trung bình 8.2 tháng) so với hóa trị liệu do bác sĩ chọn (3.5 tháng).
Thời gian đến sự suy giảm quyết định (TDD) của GHS/QoL được chậm lại với T-DXd so với hóa trị liệu do bác sĩ chọn (trung bình 11.4 tháng so với 7.5 tháng; HR 0.69; 95% CI 0.52–0.92). T-DXd cũng chậm lại TDD cho tất cả các PRO triệu chứng và chức năng được chỉ định trước, bao gồm đau. Một tín hiệu ủng hộ hóa trị liệu là TDD ngắn hơn cho buồn nôn và nôn mệt với T-DXd (tức là nhiều hoặc sớm hơn), nhấn mạnh nhu cầu về việc dự phòng chống nôn hiệu quả.
Tổng thể, T-DXd duy trì chất lượng cuộc sống toàn diện được báo cáo bởi bệnh nhân và chậm lại sự suy giảm trong các lĩnh vực mặc dù thời gian tiếp xúc dài hơn và cải thiện kết quả lâm sàng, đây là một yếu tố quan trọng cần cân nhắc khi lựa chọn điều trị trong các bối cảnh giảm nhẹ.
An toàn và dung nạp
Các sự cố bất lợi (AEs) cấp độ ≥3 xảy ra ở 52.6% bệnh nhân nhận T-DXd so với 67.4% cho hóa trị liệu do bác sĩ chọn trong phân tích chính, cho thấy gánh nặng độc tính tổng thể có thể chấp nhận được khi so sánh với các lựa chọn hóa trị liệu tiêu chuẩn. Các độc tính phổ biến với T-DXd bao gồm các triệu chứng tiêu hóa, các sự cố huyết học (ví dụ, trung tính bạch cầu), và mệt mỏi—điều này nhất quán với kinh nghiệm ADC trước đó.
Một độc tính đáng chú ý và có ý nghĩa lâm sàng là viêm phổi tế bào kẽ (ILD)/viêm phổi. Trong báo cáo chính, ILD/pneumonitis liên quan đến thuốc xảy ra ở 12.1% bệnh nhân được điều trị bằng T-DXd; khoảng 0.8% trải qua sự kiện cấp độ 5. Theo dõi mở rộng báo cáo hồ sơ an toàn tổng thể có thể chấp nhận được và có thể quản lý nhưng vẫn duy trì tín hiệu ILD, đòi hỏi sự cảnh giác.
Nghĩa lâm sàng: phát hiện sớm, ngắt T-DXd kịp thời và điều trị bằng corticosteroid khi cần thiết là cần thiết. Đánh giá phổi cơ bản và giáo dục bệnh nhân báo cáo các triệu chứng hô hấp mới khẩn cấp được khuyến nghị. Dự phòng chống nôn có thể giảm tín hiệu buồn nôn/nôn mệt và giúp duy trì chất lượng cuộc sống.
Lý thuyết cơ chế và hiểu biết dịch chuyển
T-DXd là một phức hợp kháng thể-dược chất (ADC) bao gồm một kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu HER2 được liên kết với một chất ức chế topoizomerase I (deruxtecan) thông qua một liên kết có thể phân giải, với tỷ lệ dược chất-kháng thể cao (DAR). Liên kết có thể phân giải và chất tải trọng thấm qua màng tế bào giúp tạo ra hiệu ứng bên cạnh, cho phép giao tế chất độc tế bào đến các tế bào khối u lân cận có biểu hiện HER2 thấp hoặc không đồng nhất. Cơ chế này cung cấp tính hợp lý sinh học cho hiệu quả trong các khối u HER2-thấp mà các tác nhân chống HER2 cổ điển không hiệu quả.
Bình luận chuyên gia, hướng dẫn và khả năng áp dụng lâm sàng
DESTINY-Breast04 xác lập T-DXd là một liệu pháp thay đổi thực hành cho bệnh nhân mắc ung thư vú di căn HER2-thấp đã nhận hóa trị liệu trước đó, hỗ trợ việc áp dụng nó như một tiêu chuẩn chăm sóc trong bối cảnh này. Lợi ích sinh tồn, duy trì chất lượng cuộc sống và phạm vi hiệu ứng rộng trên các nhóm HR làm cho nó trở thành một bổ sung quan trọng cho cảnh quan điều trị ung thư vú di căn.
Các cân nhắc lâm sàng chính để triển khai bao gồm kiểm tra và báo cáo HER2 chính xác (IHC 1+ so với 2+/ISH âm tính), thảo luận đa ngành cho bệnh nhân có kết quả kiểm tra biên giới hoặc không đồng nhất, và các giao thức theo dõi ILD mạnh mẽ. Khái niệm HER2-thấp phụ thuộc vào phương pháp xét nghiệm và yêu cầu xem xét bệnh lý cẩn thận; khả năng tái tạo và sự biến thiên giữa các nhà quan sát của điểm số IHC vẫn là những thách thức thực tế.
Hạn chế và các câu hỏi mở
– Sự biến thiên trong kiểm tra HER2: Phân loại HER2-thấp phụ thuộc vào điểm số IHC, có thể thay đổi theo phương pháp xét nghiệm và người quan sát. Cần có tiêu chuẩn hóa và đào tạo để đảm bảo bệnh nhân đủ điều kiện được xác định một cách nhất quán.
– Kích thước nhóm HR âm tính: Nhóm HR âm tính tương đối nhỏ; các tín hiệu khám phá ủng hộ T-DXd cần được xác nhận trong các phân tích lớn hơn hoặc tổng hợp.
– Xếp hạng và liệu pháp kết hợp: Thứ tự tối ưu so với liệu pháp nội tiết, chất ức chế CDK4/6 và các tác nhân khác vẫn cần được xác định, đặc biệt là trong các dòng sớm hơn và trong bối cảnh hỗ trợ. Các thử nghiệm đang diễn ra sẽ giải quyết các kết hợp và sử dụng sớm hơn.
– An toàn dài hạn: Mặc dù theo dõi mở rộng hỗ trợ lợi ích bền vững, giám sát dược lực học liên tục cho ILD và các độc tính muộn khác là cần thiết.
Kết luận
DESTINY-Breast04 chứng minh rằng trastuzumab deruxtecan mang lại lợi ích PFS và OS có ý nghĩa trong ung thư vú di căn HER2-thấp, duy trì chất lượng cuộc sống được báo cáo bởi bệnh nhân và thiết lập một tiêu chuẩn điều trị mới sau hóa trị liệu trước đó. Các bác sĩ nên cân nhắc lợi thế sinh tồn đã được chứng minh với rủi ro ILD đã biết bằng cách áp dụng lựa chọn bệnh nhân cẩn thận, giáo dục, đánh giá phổi cơ bản và các chiến lược quản lý sớm. Cần thêm công việc để tinh chỉnh kiểm tra HER2-thấp, tối ưu hóa thứ tự điều trị và đánh giá các kết hợp để mở rộng lợi ích cho các nhóm bệnh nhân rộng hơn.
Kinh phí và clinicaltrials.gov
Kinh phí: Xem các công bố chính cho các tiết lộ chi tiết về tài trợ và nguồn tài trợ của thử nghiệm.
ClinicalTrials.gov identifier: NCT03734029.
Tham khảo
Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, Tsurutani J, Ueno NT, Prat A, Chae YS, Lee KS, Niikura N, Park YH, Xu B, Wang X, Gil-Gil M, Li W, Pierga JY, Im SA, Moore HCF, Rugo HS, Yerushalmi R, Zagouri F, Gombos A, Kim SB, Liu Q, Luo T, Saura C, Schmid P, Sun T, Gambhire D, Yung L, Wang Y, Singh J, Vitazka P, Meinhardt G, Harbeck N, Cameron DA; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35665782; PMCID: PMC10561652.
Modi S, Jacot W, Iwata H, Park YH, Vidal Losada M, Li W, Tsurutani J, Ueno NT, Zaman K, Prat A, Papazisis K, Rugo HS, Yamashita T, Harbeck N, Im SA, De Laurentiis M, Pierga JY, Wang X, Gombos A, Tokunaga E, Orbegoso Aguilar C, Yung L, Xiao F, Cheng Y, Cameron D. Trastuzumab deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial. Nat Med. 2025 Oct 8. doi: 10.1038/s41591-025-03981-4. Epub ahead of print. PMID: 41062831.
Ueno NT, Cottone F, Dunton K, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Tokunaga E, Prat A, Tsurutani J, Park YH, Rugo HS, Xu B, Cardoso F, Mitri Z, Mahtani R, Aguilar CO, Xiao F, Harbeck N, Cameron DA, Modi S. Patient-reported outcomes from DESTINY-Breast04: trastuzumab deruxtecan versus physician’s choice of chemotherapy in patients with HER2-low mBC. Oncologist. 2025 May 8;30(5):oyaf048. doi: 10.1093/oncolo/oyaf048. PMID: 40349139; PMCID: PMC12065936.