Nổi bật
– FDA đã phê duyệt trastuzumab deruxtecan (T-DXd; Enhertu) cộng với pertuzumab để điều trị đầu tiên cho ung thư vú không thể cắt bỏ hoặc di căn HER2 dương tính dựa trên thử nghiệm ngẫu nhiên DESTINY-Breast09 (DB09).
– Trong phân tích tạm thời, thời gian sống không tiến triển (PFS) trung bình là 40,7 tháng với T-DXd/pertuzumab so với 26,9 tháng với tiêu chuẩn taxan cộng với trastuzumab và pertuzumab (THP) (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0,56).
– Các tín hiệu an toàn quan trọng bao gồm suy tủy xương và viêm phổi kẽ (ILD)/viêm phổi; các chiến lược điều trị duy trì và khả năng dung nạp dài hạn với T-DXd vẫn là những câu hỏi lâm sàng mở.
Nền tảng: Bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa đáp ứng
Ung thư vú HER2 dương tính chiếm khoảng 15-20% các trường hợp ung thư vú và đã trở thành một mô hình cho liệu pháp nhắm mục tiêu kể từ khi giới thiệu trastuzumab. Đối với bệnh nhân có bệnh không thể cắt bỏ hoặc di căn, các phác đồ kết hợp bao gồm chặn kép HER2 (trastuzumab và pertuzumab) cộng với một taxan (THP) đã là tiêu chuẩn điều trị đầu tiên trong nhiều năm, cải thiện tỷ lệ đáp ứng và sự sống sót. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), một hợp chất kháng thể-dược chất (ADC) chuyển tải một chất ức chế topoisomerase I chọn lọc đến các tế bào ung thư biểu hiện HER2, đã thể hiện hoạt động đáng kinh ngạc trong bệnh đã được điều trị trước đó và được phê duyệt cho các dòng sau. Thử nghiệm DESTINY-Breast09 đã kiểm tra xem T-DXd (có hoặc không có pertuzumab) có thể thay thế hóa trị liệu dựa trên taxan như một phần của việc nhắm mục tiêu HER2 ở giai đoạn đầu và do đó giải quyết nhu cầu chưa đáp ứng đối với các phác đồ đầu tiên hiệu quả hơn, có thể ít phụ thuộc vào hóa trị liệu hơn.
Thiết kế nghiên cứu: DESTINY-Breast09 (DB09)
DESTINY-Breast09 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, giai đoạn 3 đã tuyển dụng 1.157 bệnh nhân có ung thư vú không thể cắt bỏ hoặc di căn HER2 dương tính được xác định bằng xét nghiệm được FDA phê duyệt. Người tham gia được ngẫu nhiên 1:1:1 để nhận T-DXd cộng với pertuzumab, T-DXd đơn trị liệu, hoặc so sánh tiêu chuẩn THP (hóa trị liệu taxan cộng với trastuzumab và pertuzumab). Thử nghiệm bao gồm các yếu tố phân loại chính nhất quán với các thử nghiệm HER2 trước đây (ví dụ, tình trạng thụ thể hormon, bệnh tại chỗ). Điểm cuối chính cho phân tích tạm thời được công bố công khai là thời gian sống không tiến triển (PFS); dữ liệu thời gian sống tổng thể (OS) chưa chín muồi vào thời điểm đó. Hai xét nghiệm chẩn đoán đồng hành, PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) IHC và VENTANA HER2 Dual ISH của Roche, đã được chấp thuận như các xét nghiệm đồng hành để xác định bệnh nhân đủ điều kiện.
Kết quả chính
Các kết quả hiệu quả tạm thời thuyết phục. Thời gian sống không tiến triển trung bình trong nhóm T-DXd/pertuzumab là 40,7 tháng so với 26,9 tháng trong nhóm THP, tương ứng với HR 0,56 — giảm 44% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong. Mức độ lợi ích PFS này lớn hơn so với các thử nghiệm đầu tiên trước đây trong bệnh ung thư vú di căn HER2 dương tính và dẫn đến việc phê duyệt quản lý. Nhóm T-DXd đơn trị liệu vẫn bị mù vào thời điểm phân tích tạm thời; dữ liệu OS chưa chín muỗm.
Giải thích lâm sàng về hiệu quả
Từ góc độ thực tế, sự cải thiện PFS cho thấy rằng cách tiếp cận dựa trên ADC, ít phụ thuộc vào hóa trị liệu, có thể tạo ra sự kiểm soát bệnh kéo dài ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân. Nếu dữ liệu OS cuối cùng xác nhận lợi ích về sự sống sót, T-DXd/pertuzumab sẽ có khả năng thay thế THP trở thành tiêu chuẩn điều trị đầu tiên mới cho bệnh nhân đủ điều kiện. Ngay cả khi không có tín hiệu OS chín muồi, mức độ hiệu quả PFS và dữ liệu ADC trước đây trong bệnh ung thư vú HER2 dương tính cung cấp một lý do mạnh mẽ để thay đổi thực hành.
An toàn và khả năng dung nạp
Các phát hiện về an toàn trong phân tích tạm thời DESTINY-Breast09 rất quan trọng cho việc ra quyết định lâm sàng. Trong nhóm kết hợp, các tác dụng phụ (AE) cấp 3 hoặc cao hơn bao gồm giảm bạch cầu trung tính (23,9%), hạ kali máu (10,2%), thiếu máu (8,4%), mệt mỏi (7,9%), giảm tiểu cầu (6,3%) và tiêu chảy. Viêm phổi kẽ (ILD) hoặc viêm phổi được báo cáo ở 12,1% bệnh nhân trong nhóm T-DXd/pertuzumab. Thông tin kê đơn của FDA nhấn mạnh các cảnh báo và biện pháp phòng ngừa cho giảm bạch cầu trung tính và rối loạn chức năng thất trái; ILD/viêm phổi là độc tính được công nhận rộng rãi, có thể gây tử vong với T-DXd quan sát qua các thử nghiệm và yêu cầu phát hiện sớm và quản lý.
Ý nghĩa thực tế cho giám sát và quản lý
Các bác sĩ áp dụng T-DXd/pertuzumab nên thực hiện các biện pháp sau:
- Đánh giá cơ bản và định kỳ các triệu chứng phổi và hình ảnh học khi cần thiết lâm sàng, với ngưỡng thấp để đánh giá ho mới, khó thở hoặc sốt do nguy cơ ILD/viêm phổi.
- Kiểm tra máu toàn bộ định kỳ để theo dõi giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu, và chăm sóc hỗ trợ chủ động (sử dụng yếu tố tăng trưởng theo hướng dẫn nếu phù hợp) cho giảm bạch cầu trung tính nặng.
- Giám sát tim với đánh giá cơ bản và định kỳ phân suất tống máu thất trái (LVEF), do nguy cơ độc tính tim lịch sử được thấy với các tác nhân nhắm mục tiêu HER2 và các cảnh báo thông tin kê đơn.
- Giáo dục bệnh nhân về việc báo cáo triệu chứng và logic của các dịch truyền tĩnh mạch, vì T-DXd yêu cầu quản lý và giám sát trong phòng khám.
Chiến lược duy trì: một câu hỏi mới cho thực hành
Một câu hỏi lâm sàng ngay lập tức là liệu và làm thế nào để giảm cường độ điều trị sau khi kiểm soát bệnh. Với THP, một chiến lược phổ biến là giai đoạn cảm ứng bao gồm hóa trị liệu taxan cộng với trastuzumab và pertuzumab, sau đó là duy trì trastuzumab và pertuzumab riêng để giảm độc tính hóa trị liệu tích lũy. T-DXd đưa một chất độc tế bào vào tác nhân nhắm mục tiêu; việc sử dụng liên tục gây lo ngại về độc tính dài hạn, đặc biệt là ILD và suy tủy xương, và về khả thi do cần phải truyền tĩnh mạch và giám sát.
Các nhà lãnh đạo ý kiến về ung thư vú dự đoán rằng nhiều bác sĩ sẽ tìm kiếm các phương pháp duy trì sau khi kiểm soát bệnh ban đầu trên T-DXd/pertuzumab. Các chiến lược có thể cần được nghiên cứu chính thức bao gồm: chuyển sang duy trì kháng thể kép (trastuzumab và pertuzumab) sau một giai đoạn cảm ứng xác định với T-DXd/pertuzumab; tiếp tục T-DXd với các khoảng cách kéo dài hoặc liều thấp hơn; hoặc cá nhân hóa duy trì dựa trên độ sâu và thời gian đáp ứng. Những cách tiếp cận này chưa được thử nghiệm triển vọng trong DB09 và nên được đánh giá trong các nghiên cứu ngẫu nhiên trong tương lai hoặc được ghi lại trong các sổ đăng ký thực tế.
Cân nhắc quản lý và chẩn đoán
Phê duyệt của FDA bao gồm hai xét nghiệm chẩn đoán đồng hành cho tình trạng HER2: PATHWAY anti-HER-2/neu (4B5) IHC và VENTANA HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail của Roche. Sử dụng các xét nghiệm đã được xác minh để xác định HER2 dương tính là thiết yếu để xác định bệnh nhân đủ điều kiện cho T-DXd/pertuzumab. Phê duyệt mở rộng chỉ định cho T-DXd từ cài đặt dòng thứ hai bị hạn chế trước đây sang cài đặt đầu tiên cho bệnh không thể cắt bỏ hoặc di căn, điều chỉnh các lựa chọn điều trị xuyên suốt quá trình điều trị nhắm mục tiêu HER2.
Bình luận chuyên gia và hạn chế
Erika Hamilton, MD, đã nhấn mạnh các mối quan tâm thực tế: việc truyền tĩnh mạch và nhu cầu giám sát của T-DXd khiến việc dùng liều liên tục vô thời hạn trở nên gánh nặng, và các bác sĩ sẽ muốn các phương án duy trì thay thế. Một hạn chế khác là dữ liệu thời gian sống tổng thể vẫn chưa chín muỗm; PFS là một đại diện mạnh mẽ nhưng xác nhận OS sẽ củng cố tính toán lợi ích và hiệu quả chi phí dài hạn. Ngoài ra, kết quả của nhóm T-DXd đơn trị liệu vẫn bị mù; liệu pertuzumab có thêm lợi ích tăng thêm khi kết hợp với T-DXd hay không sẽ được làm rõ khi có thêm dữ liệu.
Từ góc độ cơ chế, sức mạnh lâm sàng của T-DXd có thể phản ánh sự kết hợp giữa việc nhắm mục tiêu HER2 chính xác, tỷ lệ thuốc-điều trị cao, khả năng thấm qua màng của chất tải cho phép hiệu ứng bên cạnh, và chất ức chế topoisomerase I mạnh. Những đặc điểm này có thể tạo nên khả năng của phác đồ tạo ra các đáp ứng sâu và kéo dài nhưng cũng góp phần vào các độc tính hệ thống, bao gồm tổn thương phổi và suy tủy xương.
Các điểm quyết định lâm sàng và hướng dẫn thực tế
Khi cân nhắc T-DXd/pertuzumab đầu tiên cho bệnh nhân được chẩn đoán mới mắc ung thư vú di căn HER2 dương tính, các bác sĩ nên đánh giá:
- Tình trạng HER2 được xác nhận bằng xét nghiệm đồng hành được FDA phê duyệt.
- Trạng thái phổi cơ bản và các bệnh đồng mắc tăng nguy cơ ILD.
- Chức năng tim và tiếp xúc trước đây với anthracyclines hoặc liệu pháp HER2 trong cài đặt giai đoạn sớm.
- Ưu tiên của bệnh nhân về việc thăm khám truyền dịch so với hóa trị liệu tĩnh mạch, và sự sẵn lòng chấp nhận các rủi ro tiềm ẩn của ILD và suy tủy xương.
Liều khuyến nghị theo thông tin kê đơn (như được báo cáo): chu kỳ 1, ngày 1 T-DXd 5,4 mg/kg IV sau đó là pertuzumab 840 mg IV; các chu kỳ sau T-DXd 5,4 mg/kg với pertuzumab 420 mg IV mỗi 3 tuần. Cần tuân thủ nghiêm ngặt các sửa đổi liều lượng cho độc tính và các thuật toán quản lý ILD đã được thiết lập.
Kết luận: Tác động và các khoảng cách còn lại
Phê duyệt của FDA cho trastuzumab deruxtecan cộng với pertuzumab cho ung thư vú không thể cắt bỏ hoặc di căn HER2 dương tính đầu tiên đánh dấu một sự thay đổi lớn trong điều trị, được thúc đẩy bởi lợi ích PFS lớn trong DESTINY-Breast09. Phê duyệt mở rộng việc sử dụng ADC vào giai đoạn đầu và hứa hẹn kiểm soát bệnh lâu dài hơn cho nhiều bệnh nhân. Tuy nhiên, vẫn còn những câu hỏi thực tế và lâm sàng quan trọng: cách tốt nhất để sắp xếp hoặc giảm cường độ điều trị để tối thiểu hóa độc tính dài hạn, cách phát hiện và quản lý ILD hiệu quả, và liệu lợi ích OS có phản ánh lợi ích PFS hay không. Cần các nghiên cứu triển vọng và bằng chứng thực tế để xác định các chiến lược duy trì tối ưu, tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân, và chuẩn hóa các giao thức giám sát để tối đa hóa lợi ích đồng thời tối thiểu hóa tổn hại.
Quỹ tài trợ và clinicaltrials.gov
Thử nghiệm DESTINY-Breast09 được tài trợ bởi Daiichi Sankyo và AstraZeneca. Phê duyệt của FDA và thông tin kê đơn liên quan được phát hành sau khi phân tích tạm thời được công bố công khai. Để biết thông tin đăng ký thử nghiệm và chi tiết giao thức, các bác sĩ và nhà nghiên cứu nên tham khảo đăng ký DESTINY-Breast09 trên clinicaltrials.gov (tìm kiếm từ khóa “DESTINY-Breast09” hoặc tiêu đề thử nghiệm) cho mã định danh cụ thể và cập nhật, vì mã định danh không được cung cấp ở đây.
Tham khảo
1. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves trastuzumab deruxtecan in combination with pertuzumab for first-line unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer. FDA press release. (Được trích dẫn trong tài liệu nguồn.)
2. DESTINY-Breast09 Investigators. DESTINY-Breast09 (DB09) trial results presented at the 2024 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; subsequently published in The New England Journal of Medicine, October 2024. (Như được trích dẫn trong tài liệu nguồn.)
3. Prescribing information: Enhertu (trastuzumab deruxtecan). Daiichi Sankyo/AstraZeneca — cảnh báo an toàn cho ILD/pneumonitis, giảm bạch cầu trung tính, và rối loạn chức năng thất trái (xem nhãn sản phẩm chính thức cho chi tiết đầy đủ).
4. Bình luận chuyên gia trích dẫn từ Erika Hamilton, MD, Sarah Cannon Research Institute, như được báo cáo trên Medscape Medical News và tại Hội nghị Ung thư vú San Antonio (tài liệu nguồn).
Lưu ý: Các tham khảo phản ánh các mục được trích dẫn trong nội dung nguồn được cung cấp. Các bác sĩ nên tham khảo các xuất bản vật đồng đẳng đã được đánh giá ngang hàng, tài liệu FDA, và nhãn sản phẩm để có thông tin đầy đủ và hướng dẫn mới nhất.