Điểm nhấn
Thử nghiệm thích ứng pha 2 I-SPY2.2 cho thấy việc phối hợp rilvegostomig, một kháng thể ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hai đặc hiệu, với trastuzumab-deruxtecan (RT-DXd) đạt tỷ lệ đáp ứng mô bệnh học hoàn toàn (pathologic complete response, pCR) cao ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm (early breast cancer, EBC) ERBB2 thấp hoặc âm tính có kiểu hình miễn dịch dương tính. Phác đồ này giúp phần lớn bệnh nhân đáp ứng tránh được hóa trị anthracycline, qua đó giảm độc tính. Mặc dù ghi nhận bệnh phổi kẽ (interstitial lung disease, ILD), tình trạng này có thể được kiểm soát nhờ theo dõi chặt chẽ.
Bối cảnh nghiên cứu
Ung thư vú giai đoạn sớm (early breast cancer, EBC) vẫn là một thách thức y tế toàn cầu, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có khối u ERBB2 âm tính và nguy cơ cao, vốn thường được điều trị bằng hóa trị đa tác nhân. Dù các phác đồ chuẩn, bao gồm anthracycline và taxane, có cải thiện sống còn, chúng lại đi kèm độc tính dài hạn đáng kể. Những tiến bộ điều trị gần đây đã chuyển trọng tâm sang các phương pháp cá thể hóa nhằm nâng cao hiệu quả trong khi giảm bớt gánh nặng hóa trị không cần thiết cho người bệnh.
Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd), một thuốc liên hợp kháng thể-thuốc nhắm mục tiêu ERBB2, đã cho thấy hiệu quả nổi bật trong các ung thư biểu hiện HER2, bao gồm cả những trường hợp có biểu hiện ERBB2 thấp. Đồng thời, điều biến điểm kiểm soát miễn dịch nổi lên như một chiến lược mạnh mẽ để kích hoạt đáp ứng của tế bào T. Rilvegostomig, một kháng thể hai đặc hiệu nhắm vào cả hai đường PD-1 và TIGIT, đại diện cho một hướng tiếp cận mới nhằm vượt qua cơ chế né tránh miễn dịch của khối u.
Thử nghiệm I-SPY2.2 được triển khai để khảo sát tiềm năng của phối hợp này ở bệnh nhân EBC nguy cơ cao, được phân tầng theo tình trạng ERBB2 và thụ thể hormone (hormone receptor, HR), với mục tiêu tinh chỉnh liệu pháp tân bổ trợ cá thể hóa.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm tân bổ trợ đa trung tâm, pha 2, phân ngẫu nhiên thích ứng này đã tuyển chọn 182 bệnh nhân EBC ERBB2 âm tính giai đoạn II/III nguy cơ cao, bao gồm cả khối u ERBB2 thấp/rất thấp. Bệnh nhân được phân tầng theo tình trạng HR và các kiểu phân nhóm dự báo miễn dịch. Nghiên cứu được tiến hành tại 30 trung tâm ở Hoa Kỳ, với phân tích thích ứng định hướng tuyển chọn và phân bổ điều trị.
Can thiệp gồm tối đa ba khối điều trị tuần tự: khối A với rilvegostomig phối hợp trastuzumab-deruxtecan (RT-DXd), khối B với điều trị dựa trên taxane ± liệu pháp miễn dịch, và khối C với doxorubicin-cyclophosphamide (AC) ± liệu pháp miễn dịch. Nhánh chứng được điều trị bằng các phác đồ hóa trị chuẩn hiện hành. Tiêu chí đánh giá chính là đáp ứng mô bệnh học hoàn toàn (pathologic complete response, pCR), được xác định là không còn ung thư xâm nhập tại vú và hạch bạch huyết sau điều trị.
Theo dõi an toàn tập trung vào các biến cố bất lợi (adverse events, AEs), đặc biệt là bệnh phổi kẽ (interstitial lung disease, ILD), do đã biết nguy cơ trên phổi liên quan đến các thuốc liên hợp kháng thể-thuốc và thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.
Kết quả chính
Trong số 182 người tham gia, 108 được phân ngẫu nhiên để nhận RT-DXd và 88 vào nhánh chứng. Sau khi loại trừ, quần thể phân tích theo nguyên tắc điều trị ban đầu (intention-to-treat) gồm 105 bệnh nhân điều trị bằng RT-DXd và 77 đối chứng.
Ở các khối u miễn dịch dương tính được điều trị bằng RT-DXd trong khối A, tỷ lệ pCR theo mô hình đạt 54%, vượt ngưỡng thành công đã định trước. Đáng chú ý, các khối u HR dương tính, miễn dịch dương tính đạt tỷ lệ pCR 57%, trong khi các khối u HR âm tính, miễn dịch dương tính đạt 52%. Các tỷ lệ này tương đương hoặc tốt hơn hóa trị chuẩn.
Quan trọng hơn, trong nhóm bệnh nhân miễn dịch dương tính đạt pCR, 62% chỉ cần điều trị bằng khối A, và 97% tránh được hóa trị dựa trên anthracycline—vốn thường gắn với độc tính tim và các tác dụng bất lợi khác—cho thấy khả năng giảm cường độ điều trị.
Phân tích an toàn cho thấy mệt mỏi và buồn nôn là các biến cố bất lợi thường gặp. Các AEs nghiêm trọng bao gồm thuyên tắc phổi và ILD, mỗi biến cố xuất hiện ở khoảng 2,9% nhóm RT-DXd. ILD xảy ra ở 12,4% bệnh nhân, chủ yếu mức độ thấp; chỉ ghi nhận một biến cố độ 3. Chụp CT ngực định kỳ giúp phát hiện sớm và kiểm soát hiệu quả ILD; tình trạng này đã khiến thử nghiệm phải tạm ngừng tuyển chọn hai lần nhưng không làm dừng nghiên cứu.
Bình luận chuyên gia
Kết quả từ thử nghiệm I-SPY2.2 củng cố triển vọng của việc phối hợp liệu pháp kháng thể hai đặc hiệu ức chế điểm kiểm soát miễn dịch với các thuốc liên hợp nhắm ERBB2 trong ung thư vú giai đoạn sớm không có khuếch đại HER2 theo kiểu truyền thống. Việc đạt được tỷ lệ pCR đáng kể, đặc biệt ở các khối u miễn dịch dương tính, nhấn mạnh tầm quan trọng của phân tầng điều trị dựa trên dấu ấn sinh học.
Khả năng giảm hoặc loại bỏ phơi nhiễm anthracycline là một bước tiến quan trọng trong việc cân bằng hiệu quả điều trị với an toàn, một cân nhắc then chốt trong chăm sóc sống còn dài hạn. Tuy nhiên, nguy cơ ILD đòi hỏi theo dõi cảnh giác và lựa chọn bệnh nhân cẩn thận.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu tương đối nhỏ cho các phân tích phân nhóm và nhu cầu theo dõi dài hạn hơn, như thời gian sống không biến cố và sống còn toàn bộ, để xác nhận tính bền vững của hiệu quả. Tính khái quát hóa có thể chỉ giới hạn ở các quần thể được xác định bằng dấu ấn sinh học, qua đó nhấn mạnh vai trò của y học cá thể hóa.
Kết luận
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên I-SPY2.2 cung cấp bằng chứng thuyết phục ủng hộ rilvegostomig phối hợp trastuzumab-deruxtecan như một liệu pháp tân bổ trợ có hoạt tính cao và nhìn chung dung nạp được ở ung thư vú giai đoạn sớm ERBB2 âm tính, miễn dịch dương tính. Phác đồ này mở ra một hướng giảm cường độ hóa trị, đặc biệt là tránh anthracycline, với các vấn đề an toàn có thể kiểm soát, chủ yếu liên quan đến độc tính trên phổi.
Những phát hiện này khuyến khích các thử nghiệm pha 3 tiếp theo để xác nhận hiệu quả và an toàn, tinh chỉnh các dấu ấn sinh học lựa chọn bệnh nhân, và có thể tích hợp cách tiếp cận này vào các hướng dẫn thực hành lâm sàng trong quản lý ung thư vú giai đoạn sớm.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu được tài trợ và hỗ trợ bởi nỗ lực hợp tác trong mạng lưới thử nghiệm I-SPY 2. Số đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier NCT01042379.
Tài liệu tham khảo
O’Sullivan CC, Kalinsky KM, Yau C, et al. Rilvegostomig Plus Trastuzumab-Deruxtecan for Early-Stage Breast Cancer: The I-SPY2.2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Oct 22. PMID: 42911610.
Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
Adams S, Schmid P, Rugo HS, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019; 379(22):2108-2121.
