Tỷ lệ mắc thực tế, yếu tố nguy cơ và xác thực dấu ấn sinh học SOS/VOD sau ghép đồng loài ở người lớn: Dữ liệu từ cơ sở đăng ký GETH-TC của Tây Ban Nha

Điểm nổi bật

• Nghiên cứu trên 793 người lớn ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT) ghi nhận tỷ lệ mắc hội chứng tắc nghẽn xoang gan/hội chứng tắc tĩnh mạch gan (sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease, SOS/VOD) là 10%.

• Các yếu tố nguy cơ lâm sàng liên quan có ý nghĩa với SOS/VOD bao gồm ghép tế bào gốc tạo máu lần thứ hai trở lên, nuôi dưỡng tĩnh mạch, nồng độ tacrolimus/sirolimus cao và INR tăng trước khi khởi phát.

• Điểm EASIX tuần tự tại ngày 0, ngày +7 và ngày +14 sau ghép có giá trị dự báo độc lập nguy cơ SOS/VOD và tương quan với kết cục của người bệnh.

• SOS/VOD làm tăng đáng kể nguy cơ tử vong không liên quan đến tái phát (non-relapse mortality, NRM), nhấn mạnh nhu cầu nhận diện và can thiệp sớm.

Bối cảnh nghiên cứu

Hội chứng tắc nghẽn xoang gan (sinusoidal obstruction syndrome, SOS), còn gọi là bệnh tắc tĩnh mạch gan (veno-occlusive disease, VOD), là một biến chứng có thể đe dọa tính mạng sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (allo-HSCT). Bệnh được đặc trưng bởi gan to, tăng cân, cổ trướng, vàng da và có thể dẫn đến suy đa cơ quan. Mặc dù kỹ thuật ghép và chăm sóc hỗ trợ đã có nhiều tiến bộ, SOS/VOD vẫn là một thách thức lâm sàng đáng kể do thời điểm khởi phát khó dự đoán, mức độ nặng không đồng nhất và nguy cơ tử vong cao. Chẩn đoán sớm và phân tầng nguy cơ là yếu tố then chốt để điều trị kịp thời, trong đó defibrotide là thuốc điều trị duy nhất đã được phê duyệt cho SOS/VOD.

Tài liệu hiện có cho thấy tỷ lệ mắc SOS dao động rộng từ 5% đến 15%, thường chịu ảnh hưởng bởi quần thể người bệnh và các yếu tố liên quan đến ghép. Tuy nhiên, vẫn cần thêm dữ liệu thực tế để đánh giá tỷ lệ mắc, các yếu tố dự báo lâm sàng và xác thực dấu ấn sinh học của SOS/VOD nhằm tối ưu hóa nhận diện nguy cơ sớm và chiến lược xử trí. Liên đoàn Châu Âu về Ghép Máu và Tủy xương (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) gần đây đã cập nhật tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ nặng SOS/VOD (2023), cung cấp một khung chuẩn hóa cho việc đánh giá.

Nghiên cứu của Nhóm Tây Ban Nha về ghép tế bào gốc tạo máu và liệu pháp tế bào (Spanish Group of HSCT and Cell Therapy, GETH-TC) là một trong những phân tích hồi cứu quy mô lớn nhất trên dữ liệu thực tế ở người lớn sau allo-HSCT, tập trung vào dịch tễ học SOS/VOD, các yếu tố nguy cơ lâm sàng và giá trị tiên lượng động của điểm EASIX (Endothelial Activation and Stress Index) như một dấu ấn sinh học.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu này phân tích dữ liệu từ 793 người bệnh trưởng thành đã trải qua allo-HSCT, được ghi nhận trong cơ sở dữ liệu của GETH-TC. Tiêu chí chọn mẫu bao gồm toàn bộ người bệnh trưởng thành được ghép allo-HSCT trong khoảng thời gian quy định, với thời gian theo dõi tập trung vào 90 ngày đầu sau ghép để ghi nhận tỷ lệ mắc SOS/VOD.

Các yếu tố nguy cơ lâm sàng được đánh giá bao gồm số lần ghép (lần ghép đầu tiên so với lần ghép thứ hai trở lên), sử dụng nuôi dưỡng tĩnh mạch, nồng độ thuốc ức chế miễn dịch (cụ thể là tacrolimus và sirolimus) và các chỉ số đông máu như INR trước khi khởi phát SOS. Chẩn đoán và phân độ nặng SOS/VOD được phân loại theo hướng dẫn EBMT-2023.

Điểm EASIX, được xác định bằng công thức lactate dehydrogenase (LDH) × creatinine / số lượng tiểu cầu, được tính tại ba thời điểm then chốt: ngày 0 (ngày ghép), ngày +7 và ngày +14 sau allo-HSCT. Các ngưỡng EASIX được xác định trước (ngày 0 EASIX ≥2, ngày +7 và +14 EASIX ≥6) để phân tầng nguy cơ.

Các can thiệp điều trị, bao gồm sử dụng defibrotide, cũng được ghi nhận. Các tiêu chí đánh giá bao gồm tỷ lệ mắc SOS/VOD tại 30 ngày và 90 ngày, tử vong không liên quan đến tái phát (NRM), và tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) của các yếu tố nguy cơ được trích xuất bằng phân tích hồi quy nguy cơ cạnh tranh đa biến.

Kết quả chính

Tỷ lệ mắc tích lũy SOS/VOD là 8,58% tại 30 ngày và tăng nhẹ lên 9,97% tại 90 ngày sau allo-HSCT, với thời điểm khởi phát trung vị là 15 ngày. Trong số 79 người bệnh phát triển SOS/VOD, 56% (44 người bệnh) được điều trị bằng defibrotide.

Các yếu tố nguy cơ lâm sàng có ý nghĩa và độc lập liên quan đến gia tăng tỷ lệ mắc SOS/VOD bao gồm:

• Ghép tế bào gốc tạo máu lần thứ hai trở lên (phản ánh tình trạng stress nội mô và gan tích lũy trước đó)

• Sử dụng nuôi dưỡng tĩnh mạch (có thể cho thấy tổn thương niêm mạc nặng và viêm toàn thân)

• Nồng độ điều trị cao của tacrolimus hoặc sirolimus (liên quan đến độc tính nội mô)

• INR kéo dài >1,5 trước chẩn đoán SOS, cho thấy tình trạng rối loạn đông máu và suy chức năng gan

Phân tích dấu ấn sinh học cho thấy điểm EASIX tăng cao dự báo có ý nghĩa nguy cơ SOS/VOD. Cụ thể, EASIX ngày 0 ≥2 làm tăng nguy cơ SOS (tỷ số nguy cơ dưới phân bố [subdistribution hazard ratio, sHR] 1,67; p=0,036), trong khi EASIX ngày +7 và +14 ≥6 liên quan đến nguy cơ còn cao hơn (sHR lần lượt là 2,86 và 2,87; cả hai đều p<0,01). Các kết quả này xác nhận giá trị theo dõi động của EASIX như một dấu ấn sinh học phản ánh tiến triển tổn thương nội mô trong bối cảnh này.

Đáng chú ý, SOS/VOD liên quan đến nguy cơ tử vong không liên quan đến tái phát tăng rõ rệt (HR 5,56; p<0,001), khẳng định tác động bất lợi của bệnh đối với kết cục sau ghép.

Nhận định của chuyên gia

Nghiên cứu thực tế quy mô lớn này cung cấp bằng chứng xác thực quan trọng cho tiêu chuẩn EBMT-2023 trong việc nhận diện các yếu tố nguy cơ lâm sàng, đồng thời nhấn mạnh hiệu năng tiên lượng mạnh mẽ của EASIX như một dấu ấn sinh học cho SOS/VOD. Việc đánh giá EASIX theo nhiều thời điểm sau ghép tạo ra một khung thực hành hữu ích cho giám sát nguy cơ liên tục. Việc đưa vào các biến số có thể can thiệp như nồng độ thuốc ức chế miễn dịch và các chỉ số đông máu sớm cũng củng cố thêm chiến lược quản lý người bệnh tích hợp.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế hồi cứu với các sai lệch vốn có và khả năng ghi nhận thiếu các trường hợp SOS/VOD mức độ nhẹ. Ngoài ra, mặc dù việc sử dụng defibrotide đã được ghi nhận, thời điểm điều trị chi tiết và mối liên quan với mức EASIX cần được làm rõ thêm trong các nghiên cứu tiến cứu.

Về cơ chế bệnh sinh, hoạt hóa và tổn thương nội mô vẫn là trung tâm trong sinh bệnh học của SOS/VOD, và EASIX đo lường trực tiếp quá trình này thông qua các dấu ấn thay thế. Tính hợp lý về mặt sinh học này củng cố tiềm năng chuyển giao lâm sàng của thang điểm trong việc định hướng dự phòng và can thiệp sớm.

Các nghiên cứu tương lai nên đánh giá việc tích hợp EASIX với các dấu ấn sinh học phân tử mới nổi và hiệu quả của các chiến lược chống tổn thương nội mô cá thể hóa nhằm cải thiện phòng ngừa SOS/VOD và sống còn.

Kết luận

Tỷ lệ mắc SOS/VOD sau allo-HSCT ở người trưởng thành vẫn ở mức đáng kể và có tác động sâu sắc đến tử vong không liên quan đến tái phát. Phân tích toàn diện từ cơ sở dữ liệu GETH-TC xác định các yếu tố dự báo lâm sàng chủ chốt và xác nhận giá trị của điểm EASIX được đo lặp lại sau HSCT như một dấu ấn nguy cơ dễ tiếp cận và đáng tin cậy.

Các kết quả này ủng hộ việc tích hợp có hệ thống EASIX vào quy trình theo dõi thường quy sau ghép nhằm giúp phân tầng nguy cơ SOS/VOD sớm và triển khai kịp thời các can thiệp điều trị, chẳng hạn như defibrotide. Việc nhận diện nguy cơ tốt hơn thông qua các chỉ số lâm sàng và dấu ấn sinh học cuối cùng sẽ giúp giảm bệnh suất và cải thiện kết cục ghép.

Kinh phí và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu được hỗ trợ bởi Nhóm Tây Ban Nha về ghép tế bào gốc tạo máu và liệu pháp tế bào (GETH-TC). Không có đề cập đến số đăng ký thử nghiệm lâm sàng, phù hợp với thiết kế quan sát hồi cứu của nghiên cứu.

Tài liệu tham khảo

1. Pérez-Martínez A, et al. Incidence, clinical risk factors, and biomarkers of SOS/VOD following allogeneic HSCT in adults. A real-life study by the Spanish group of HSCT and cell therapy (GETH-TC). Bone Marrow Transplant. 2026 Jul 17. doi:10.1038/s41409-026-. PMID: 42469395.

2. Mohty M, et al. Diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a report from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2023;58(4):549-560.

3. Luft T, et al. EASIX Predicts Endothelial Complications and Mortality After Allogeneic Stem Cell Transplantation. J Clin Med. 2020;9(6):1714.

4. Richardson PG, et al. Defibrotide for the Treatment of Severe Hepatic Veno-Occlusive Disease: Final Results From the Treatment IND Program. Biol Blood Marrow Transplant. 2017.

5. Carreras E, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Biology, Clinical Protocols and Immunology. CRC Press; 2016.