Calprotectin trong phân: biomarker tiềm năng để chẩn đoán và theo dõi bệnh ghép chống chủ ở đường tiêu hóa sau ghép tế bào gốc tạo máu dị gen

Điểm nổi bật

• Calprotectin trong phân (fecal calprotectin, FC) là một biomarker không xâm lấn đầy hứa hẹn đối với bệnh ghép chống chủ ở đường tiêu hóa (gastrointestinal graft-versus-host disease, GI-GVHD) sau ghép tế bào gốc tạo máu dị gen (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT).
• FC cho thấy độ chính xác dự đoán mức trung bình đến cao đối với GI-GVHD vào khoảng ngày +21 sau ghép và có tương quan với mức độ nặng qua nội soi tại thời điểm chẩn đoán.
• Nồng độ FC giảm đáng kể sau điều trị hiệu quả, do đó có thể hữu ích trong theo dõi bệnh, bao gồm đánh giá đáp ứng điều trị.
• Nhiễm trùng đồng thời có thể làm tăng nồng độ FC nhưng không làm giảm đáng kể khả năng phân biệt của chỉ dấu này, nhấn mạnh sự cần thiết phải diễn giải trong bối cảnh lâm sàng tổng thể.

Bối cảnh

Bệnh ghép chống chủ ở đường tiêu hóa (GI-GVHD) vẫn là một biến chứng lớn sau ghép tế bào gốc tạo máu dị gen (allo-HSCT), ảnh hưởng đến hơn một nửa số người nhận ghép và góp phần đáng kể vào tỷ lệ bệnh tật và tử vong. Các triệu chứng lâm sàng như tiêu chảy, đau bụng và xuất huyết đều không đặc hiệu và chồng lấp với căn nguyên do nhiễm trùng hoặc do thuốc. Đánh giá qua nội soi kèm xác nhận mô học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán, nhưng đây là thủ thuật xâm lấn, tốn nguồn lực, và có thể không khả thi ở tất cả bệnh nhân do tình trạng lâm sàng không ổn định.

Calprotectin, một protein gắn calci có nguồn gốc từ bạch cầu trung tính và hiện diện phong phú trong phân khi có viêm ruột, đã được xác lập là biomarker trong bệnh viêm ruột. Vai trò của chỉ dấu này trong bối cảnh allo-HSCT, đặc biệt đối với GI-GVHD, đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu như một dấu ấn không xâm lấn, dễ định lượng nhằm hỗ trợ chẩn đoán sớm, đánh giá mức độ nặng của bệnh và theo dõi điều trị, qua đó có thể giảm sự phụ thuộc vào các thủ thuật xâm lấn.

Nội dung chính

Diễn tiến bằng chứng theo thời gian

Các nghiên cứu tiền cứu sớm nhất, như nghiên cứu của Kovacs và cộng sự (2015), đã đánh giá fecal calprotectin ở 51 bệnh nhân allo-HSCT và ghi nhận nồng độ FC tăng đáng kể ở những bệnh nhân phát triển GI-GVHD. Đặc biệt, nồng độ FC cao hơn có tương quan với mức độ nặng hơn của GI-GVHD, cung cấp bằng chứng ban đầu rằng fecal calprotectin có thể đóng vai trò như một công cụ sàng lọc không xâm lấn để phân biệt GVHD với các nguyên nhân khác gây triệu chứng đường ruột. Alpha-1 antitrypsin cũng được đánh giá nhưng không liên quan độc lập với GI-GVHD.

Kế thừa nền tảng này, Piñero-Pérez và cộng sự (2026) đã thực hiện một nghiên cứu quan sát tiền cứu quy mô lớn hơn trên 165 người trưởng thành nhận allo-HSCT, đo FC một cách hệ thống vào ngày +7, +14, +21 sau ghép, tại thời điểm khởi phát GI-GVHD và bảy ngày sau khi bắt đầu điều trị. Thiết kế này cho phép đánh giá FC như một biomarker dự đoán, một xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán và một công cụ theo dõi.

Giá trị dự đoán của các phép đo FC sớm

Nghiên cứu của Piñero-Pérez cho thấy FC được đo sớm nhất vào ngày +7 sau ghép không có giá trị dự đoán đối với GI-GVHD, với diện tích dưới đường cong (area under the curve, AUC) = 0,50, cho thấy khả năng phân biệt không vượt quá ngẫu nhiên. Đến ngày +14 và +21, độ chính xác dự đoán cải thiện, với AUC lần lượt là 0,69 và 0,77. Ngưỡng tối ưu vào ngày +21 là 52,5 µg/g, cho độ nhạy 75% và độ đặc hiệu 87% đối với nguy cơ phát triển GI-GVHD được xác nhận bằng sinh thiết về sau. Những phát hiện này cho thấy việc đo FC theo chuỗi, đặc biệt sau tuần thứ hai, có thể hỗ trợ phân tầng nguy cơ và quyết định can thiệp sớm.

Tương quan chẩn đoán tại thời điểm khởi phát

Tại thời điểm chẩn đoán GI-GVHD, nồng độ FC trung vị tăng rõ rệt (trung vị 120 µg/g), có tương quan có ý nghĩa với mức độ tổn thương theo phân loại nội soi (Spearman r = 0,31, p = 0,02) nhưng không tương quan với phân độ lâm sàng hoặc mô học. Điều này cho thấy fecal calprotectin phản ánh mức độ viêm niêm mạc được quan sát qua nội soi đáng tin cậy hơn so với mức độ triệu chứng hoặc giai đoạn mô học, có thể do biến thiên trong lấy mẫu hoặc tổn thương bệnh theo từng ổ.

Theo dõi và đáp ứng điều trị

Nồng độ FC giảm có ý nghĩa sau bảy ngày điều trị (từ trung vị 120 xuống 51,5 µg/g, p = 0,04), phù hợp với đáp ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch. Quan trọng hơn, sự hiện diện của nhiễm trùng đường tiêu hóa đồng thời làm tăng giá trị FC, nhưng các mức tăng này không làm suy giảm khả năng phân biệt GI-GVHD của FC, với điều kiện dữ liệu lâm sàng và vi sinh được tích hợp đầy đủ.

Cơ chế sinh học và ý nghĩa chuyển dịch

Calprotectin là một dị thể gồm các protein S100A8/S100A9, chủ yếu được giải phóng từ bạch cầu trung tính và mono bào đã hoạt hóa. Chất này gắn với các ion kim loại hóa trị hai, góp phần vào bảo vệ kháng khuẩn và điều hòa các dòng thác viêm. Trong GI-GVHD, sự tấn công của tế bào miễn dịch từ người cho gây tổn thương biểu mô và nội mô, kích thích thâm nhiễm của các tế bào miễn dịch bẩm sinh và giải phóng calprotectin. Nồng độ trong phân phản ánh tình trạng viêm niêm mạc qua trung gian bạch cầu trung tính, cung cấp cơ sở sinh học cho sự tăng lên của nó và giá trị của nó như một biomarker.

Nhận định của chuyên gia

Bằng chứng tích lũy ủng hộ fecal calprotectin như một biomarker động và không xâm lấn, bổ sung cho đánh giá lâm sàng và nội soi trong GI-GVHD. Ưu điểm của chỉ dấu này bao gồm dễ lấy mẫu, tính tái lập cao và tương quan với mức độ viêm niêm mạc. Tuy nhiên, vẫn còn một số thách thức làm giảm tốc độ áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng.

Thứ nhất, tính đặc hiệu còn hạn chế là vấn đề đáng lưu ý; nồng độ tăng có thể gặp trong nhiều tình trạng viêm và nhiễm trùng thường gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, bao gồm viêm đại tràng do cytomegalovirus, viêm ruột do vi khuẩn và enteropathy do giảm bạch cầu trung tính. Do đó, FC phải được diễn giải trong bối cảnh lâm sàng đầy đủ, kết hợp với các xét nghiệm vi sinh và, khi có thể, mô học.

Thứ hai, sự không đồng nhất giữa các nghiên cứu về ngưỡng FC và thời điểm xét nghiệm nhấn mạnh nhu cầu chuẩn hóa quy trình và xác nhận đa trung tâm. Mặc dù phép đo vào ngày +21 cho thấy độ chính xác dự đoán cao hơn, phát hiện sớm hơn vẫn còn là thách thức, do đó cần tiếp tục nghiên cứu các bộ biomarker kết hợp hoặc phân tích xu hướng theo chuỗi.

Thứ ba, mối tương quan mức trung bình với nội soi nhưng không với phân độ mô học hoặc lâm sàng phản ánh sinh lý bệnh phức tạp của GI-GVHD, trong đó tổn thương niêm mạc không phải lúc nào cũng phản ánh qua triệu chứng lâm sàng hoặc mô học khu trú. Thực tế, calprotectin có thể phản ánh ưu thế tình trạng viêm do bạch cầu trung tính hơn là tình trạng thâm nhiễm lympho bào được ghi nhận trên mô học.

Nhìn chung, FC nên được tích hợp vào một thuật toán chẩn đoán đa phương thức thay vì được xem như một xét nghiệm đơn độc. Các nghiên cứu tương lai có thể xem xét phối hợp với các biomarker phân khác (ví dụ alpha-1 antitrypsin, lactoferrin), cytokine huyết thanh hoặc các kỹ thuật hình ảnh tiên tiến để đánh giá nguy cơ tổng hợp.

Kết luận

Calprotectin trong phân là một biomarker không xâm lấn đầy hứa hẹn trong dự đoán, chẩn đoán và theo dõi bệnh ghép chống chủ ở đường tiêu hóa sau allo-HSCT. Chỉ dấu này có tương quan với mức độ nặng qua nội soi và đáp ứng với điều trị, qua đó cung cấp thông tin theo thời gian thực về động học viêm niêm mạc. Mặc dù nhiễm trùng đồng thời và các tình trạng viêm khác có thể làm tăng FC, việc tích hợp lâm sàng cẩn thận vẫn bảo toàn giá trị phân biệt của nó. Việc đưa phép đo fecal calprotectin vào quy trình lâm sàng có thể giảm sự phụ thuộc vào nội soi xâm lấn, cho phép can thiệp sớm hơn và cải thiện quản lý người bệnh.

Tuy nhiên, các hạn chế về tính đặc hiệu và sự biến thiên giữa các nghiên cứu cho thấy cần tiếp tục xác nhận tiền cứu đa trung tâm và chuẩn hóa thời điểm xét nghiệm cũng như ngưỡng cắt. Việc kết hợp FC với các biomarker mới nổi khác và dữ liệu lâm sàng hứa hẹn sẽ nâng cao độ chính xác và khả năng ứng dụng của chẩn đoán GVHD trong bối cảnh ghép đang thay đổi.

Tài liệu tham khảo

• Piñero-Pérez C, Velasco-Guardado A, Pérez-López E, Cortés-Rodríguez M, Cabrero-Calvo M, Martín-López AA, Sánchez-Guijo F, López-Corral L. Fecal calprotectin as a biomarker for the diagnosis of gastrointestinal graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2026 Jun 23. PMID: 42332220.
• Kovacs J, et al. Fecal calprotectin as a biomarker of intestinal graft versus host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Sci Rep. 2015 Jan 21;5:7920. PMID: 25605402.
• De Filippo MR, et al. Biomarkers for diagnosis and management of graft-versus-host disease: A comprehensive review. Am J Hematol. 2022;97(7):920-939. PMID: 35121236.
• Zeiser R, Blazar BR. Gastrointestinal graft-versus-host disease: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:398-403. PMID: 24319245.