Điểm nhấn
- Nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn tại Hồng Kông đã sử dụng phân tích ghép cặp anh chị em để kiểm soát nhiễu do yếu tố gia đình khi đánh giá nguy cơ liên quan đến phơi nhiễm paracetamol trước sinh.
- Không ghi nhận mối liên quan giữa paracetamol trước sinh và rối loạn phổ tự kỷ (Autism Spectrum Disorder, ASD) hoặc rối loạn tăng động giảm chú ý (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD) ở con.
- Các phân tích đoàn hệ thông thường cho thấy mối liên quan dương tính, nhưng phân tích đối chứng âm tính cho thấy nhiều khả năng đây là do nhiễu tồn dư.
- Kết quả này cung cấp sự yên tâm về tính an toàn của việc sử dụng acetaminophen khi có chỉ định trong thai kỳ.
Bối cảnh nghiên cứu
Acetaminophen (paracetamol) được khuyến cáo rộng rãi trên toàn cầu như một thuốc giảm đau và hạ sốt hàng đầu trong thai kỳ. Mặc dù được sử dụng phổ biến, đã xuất hiện lo ngại từ các nghiên cứu quan sát cho rằng phơi nhiễm acetaminophen trước sinh có thể làm tăng nguy cơ các rối loạn phát triển thần kinh ở con, đặc biệt là rối loạn phổ tự kỷ (Autism Spectrum Disorder, ASD) và rối loạn tăng động giảm chú ý (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD). Những phát hiện này gây lo lắng cho cả người bệnh và bác sĩ lâm sàng về tính an toàn của thuốc trong thời kỳ mang thai.
Tuy nhiên, việc quy kết quan hệ nhân quả cho acetaminophen gặp nhiều thách thức do khả năng nhiễu bởi các yếu tố gia đình chung—chẳng hạn như di truyền và môi trường—có thể ảnh hưởng đồng thời đến việc sử dụng thuốc và kết cục phát triển thần kinh. Xử lý nhiễu là bước thiết yếu trước khi có thể đưa ra khuyến nghị lâm sàng một cách chắc chắn.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này là một nghiên cứu đoàn hệ dựa trên dân số, được thực hiện trong hai thập kỷ (2001–2023) tại Hồng Kông, phân tích hơn 700.000 cặp mẹ-con. Hồ sơ sức khỏe điện tử ghi nhận chi tiết dữ liệu cấp phát acetaminophen trong thai kỳ (bao gồm tên thuốc, liều dùng và thời điểm sử dụng) cùng thông tin chẩn đoán ASD và ADHD, được xác định theo mã ICD-9-CM và đơn thuốc thuốc hợp lệ đối với ADHD.
Điểm then chốt của thiết kế là phương pháp ghép cặp anh chị em, chỉ bao gồm các gia đình có ít nhất hai trẻ khác nhau về phơi nhiễm acetaminophen trước sinh. Cách tiếp cận này vốn kiểm soát được nhiễu gia đình không đo lường—chẳng hạn như yếu tố di truyền và kinh tế-xã hội—thông qua việc so sánh các anh chị em trong cùng một gia đình. Trẻ được theo dõi tối thiểu đủ thời gian để xác định chẩn đoán ASD (≥ 2 năm) và ADHD (≥ 5 năm).
Kết quả chính
Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu, các phân tích ghép cặp anh chị em cho thấy không có mối liên quan có ý nghĩa giữa phơi nhiễm acetaminophen trước sinh và nguy cơ ASD (tỷ số nguy cơ đã hiệu chỉnh [adjusted hazard ratio, aHR] 1,00, khoảng tin cậy 95% [CI] 0,91–1,11) hoặc nguy cơ ADHD (aHR 1,01, CI 95% 0,93–1,08). Các kết quả trung tính này nhất quán ở nhiều thời điểm phơi nhiễm khác nhau trong thai kỳ, các mức liều tích lũy và kiểu sử dụng, bao gồm sử dụng không thường xuyên, ngắt quãng và kéo dài.
Ngược lại, các phân tích đoàn hệ thông thường không kiểm soát nhiễu gia đình gợi ý nguy cơ ASD và ADHD tăng nhẹ khi sử dụng acetaminophen trước sinh. Đáng chú ý, các phân tích “đối chứng âm tính” đánh giá việc người mẹ sử dụng acetaminophen trước khi mang thai—lẽ ra không có tác động sinh học đến sự phát triển thần kinh của thai nhi—cũng cho thấy các mối liên quan dương tính (ASD HR 1,12, CI 95% 1,08–1,17; ADHD HR 1,24, CI 95% 1,20–1,28), qua đó gợi ý mạnh mẽ rằng còn nhiễu tồn dư do các yếu tố gia đình.
Các phân tích độ nhạy hỗ trợ tính vững chắc của các kết quả ghép cặp anh chị em này. Nhìn chung, nghiên cứu cung cấp bằng chứng mạnh mẽ cho thấy các mối liên quan giữa acetaminophen trước sinh và các rối loạn phát triển thần kinh được báo cáo trước đây nhiều khả năng là do các yếu tố gia đình chung gây nhiễu, hơn là do tác động nhân quả.
Nhận xét chuyên gia
Nghiên cứu đoàn hệ ghép cặp anh chị em được thiết kế nghiêm ngặt này giải quyết một khoảng trống quan trọng bằng cách kiểm soát nhiễu gia đình không đo lường, vốn là hạn chế lớn của các nghiên cứu quan sát trước đây về tính an toàn của acetaminophen trong thai kỳ. Kết quả phù hợp với tính hợp lý sinh học rằng acetaminophen, ở liều điều trị sử dụng trong thai kỳ, khó có khả năng gây hại cho phát triển thần kinh khi xét đến hồ sơ an toàn đã được thiết lập.
Tuy nhiên, các kết quả này không loại trừ nhu cầu sử dụng thận trọng. Acetaminophen vẫn nên được dùng hợp lý theo hướng dẫn lâm sàng để tránh phơi nhiễm không cần thiết, tương tự như bất kỳ liệu pháp dược nào trong thai kỳ.
Các hạn chế bao gồm việc dựa vào hồ sơ cấp phát thuốc, có thể khác với lượng thuốc thực sự được dùng, và khả năng còn sai lệch tồn dư vốn có của thiết kế quan sát. Dù vậy, so với các nghiên cứu đoàn hệ thông thường, việc so sánh anh chị em đã củng cố đáng kể suy luận nhân quả.
Các ủy ban xây dựng hướng dẫn có thể cân nhắc bằng chứng chất lượng cao này để trấn an người bệnh và bác sĩ lâm sàng về tính an toàn đối với phát triển thần kinh khi sử dụng acetaminophen có chỉ định trong thai kỳ, phù hợp với khuyến nghị của các hội sản khoa và nhi khoa.
Kết luận
Nghiên cứu đoàn hệ ghép cặp anh chị em quy mô lớn dựa trên dân số tại Hồng Kông này không tìm thấy bằng chứng cho thấy phơi nhiễm acetaminophen trước sinh làm tăng nguy cơ ASD hoặc ADHD ở trẻ. Các mối liên quan có ý nghĩa quan sát được trong các phân tích thông thường nhiều khả năng là do nhiễu gia đình, như được gợi ý bởi các phát hiện dương tính trong phân tích đối chứng âm tính khi xem xét phơi nhiễm trước khi mang thai. Những kết quả này nên giúp giảm bớt lo ngại của người bệnh và nhân viên y tế, đồng thời ủng hộ thực hành lâm sàng hiện nay là coi acetaminophen là thuốc giảm đau và hạ sốt an toàn trong thai kỳ khi có chỉ định phù hợp.
Nghiên cứu trong tương lai có thể khảo sát các cơ chế nền tảng của kiểu sử dụng acetaminophen và tương tác của chúng với các yếu tố di truyền và môi trường, tận dụng các thiết kế có thông tin di truyền tương tự để tiếp tục tinh chỉnh đánh giá an toàn trong y học mẹ – thai.
Kinh phí và đăng ký
Không có thông tin về nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng trong phần tóm tắt.
Tài liệu tham khảo
- Luo S, Gong Q, Ai Y, et al. Prenatal Acetaminophen (Paracetamol) Use and the Risk of Autism and/or Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Among Sibling-Matched Cohorts. JAMA Intern Med. Published June 29, 2026. PMID: 42371637.
- Boesen K, Halldorsson TI, Olsen SF, et al. Prenatal acetaminophen exposure and risk of ADHD: a prospective cohort study. Int J Epidemiol. 2020;49(2):676-684.
- Skogheim TS, Strom M, Oulhaj A, et al. Long-term neurodevelopmental risks of prenatal acetaminophen exposure: review and meta-analysis. Neurotoxicol Teratol. 2021;86:107006.
- American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No. 738: Use of Medication During Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018 Oct;132(4):e280-e285.