Regorafenib như liệu pháp duy trì trong các u mô mềm không phải dạng mỡ giai đoạn muộn: Tác động tích cực đến sự sống còn không tiến triển trong một thử nghiệm ngẫu nhiên

Tiêu điểm

• Regorafenib như liệu pháp duy trì đáng kể kéo dài sự sống còn không tiến triển (5,6 so với 3,5 tháng) sau hóa trị liệu dựa trên doxorubicin ở bệnh nhân u mô mềm không phải dạng mỡ (STS) giai đoạn muộn.
• Thử nghiệm EREMISS giai đoạn II đã tuyển chọn 126 bệnh nhân chủ yếu là leiomyosarcoma, cho thấy tỷ lệ nguy cơ thuận lợi (HR=0,53) đối với sự sống còn không tiến triển.
• Cải thiện sự sống còn tổng thể cho thấy xu hướng tích cực nhưng không có ý nghĩa thống kê (27,6 so với 20,5 tháng; HR=0,78; P=0,28).
• Độc tính của regorafenib đáng kể, hơn nửa số bệnh nhân gặp tác dụng phụ ≥3 độ; các tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến bao gồm mệt mỏi, tăng huyết áp và phát ban.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh

Các u mô mềm (STS) đại diện cho một nhóm đa dạng các bệnh ác tính mesenchymal với hơn 50 loại hình học. Các STS không phải dạng mỡ, bao gồm leiomyosarcoma, tạo ra một thách thức lâm sàng đáng kể, đặc biệt là ở giai đoạn muộn khi các lựa chọn điều trị triệt để bị hạn chế. Liệu pháp hệ thống dòng đầu tiêu chuẩn thường bao gồm hóa trị liệu dựa trên doxorubicin; tuy nhiên, sau các chu kỳ ban đầu, kiểm soát bệnh thường ngắn hạn, và không có liệu pháp duy trì được xác định. Regorafenib, một chất ức chế đa kinase nhắm vào các kinase sinh mạch, stromal và ung thư, đã chứng minh hoạt tính trong các tiểu loại sarcoma khác, nhưng vai trò của nó như liệu pháp duy trì sau hóa trị liệu cần được đánh giá lâm sàng. Thử nghiệm EREMISS điều tra xem việc tiếp tục sử dụng regorafenib sau khi đạt trạng thái ổn định hoặc đáp ứng部分 (partial response) với hóa trị liệu dòng đầu có thể cải thiện kết quả ở bệnh nhân u mô mềm không phải dạng mỡ giai đoạn muộn hay không.

Thiết kế nghiên cứu

EREMISS (NCT03793361) là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, giai đoạn II đa trung tâm được thực hiện từ tháng 5 năm 2019 đến tháng 11 năm 2022 tại 17 trung tâm ở Pháp. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn có u mô mềm không phải dạng mỡ giai đoạn muộn được xác nhận bằng giải phẫu bệnh với tình trạng ổn định hoặc đáp ứng phần nào sau sáu chu kỳ hóa trị liệu dựa trên doxorubicin. Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận regorafenib (120 mg/ngày, 3 tuần dùng thuốc, 1 tuần nghỉ) hoặc giả dược như liệu pháp duy trì.

Điểm cuối chính là sự sống còn không tiến triển (PFS) theo tiêu chí RECIST 1.1, được đánh giá trung tâm và mù. Nghiên cứu giả định PFS cho giả dược là 4 tháng và mục tiêu cải thiện lên 7 tháng với regorafenib. Tổng cộng 126 bệnh nhân được tuyển chọn, yêu cầu 110 sự kiện tiến triển để cung cấp 80% năng lực và mức alpha một phía là 0,05.

Điểm cuối phụ bao gồm sự sống còn tổng thể (OS), an toàn và khả năng dung nạp.

Kết quả chính

Thử nghiệm đã tuyển chọn 126 bệnh nhân, trong đó 55% là nữ, với tuổi trung bình là 58 tuổi (khoảng 18-85). Leiomyosarcoma là loại hình học phổ biến nhất (59%), phản ánh phổ của các u mô mềm không phải dạng mỡ.

Hiệu quả:
PFS trung vị được cải thiện đáng kể với regorafenib ở 5,6 tháng so với 3,5 tháng trong nhóm giả dược (tỷ lệ nguy cơ [HR] 0,53; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,36-0,78; P=0,001). Lợi ích này nhất quán trong các nhóm con bao gồm loại hình học và trạng thái đáp ứng trước đó.

OS trung vị cho thấy xu hướng đáng khích lệ nhưng không có ý nghĩa thống kê ủng hộ regorafenib (27,6 tháng so với 20,5 tháng; HR 0,78; CI 95%, 0,50-1,22; P=0,28), có thể bị ảnh hưởng bởi việc chuyển đổi hoặc các liệu pháp sau tiến triển.

An toàn:
Regorafenib liên quan đến độc tính đáng kể cao hơn. Các tác dụng phụ ≥3 độ xảy ra ở 56,3% bệnh nhân trong nhóm regorafenib so với 4,8% trong nhóm giả dược. Các độc tính nghiêm trọng phổ biến nhất là mệt mỏi (9%), tăng huyết áp động mạch (8%) và phát ban (8%). Các tác dụng phụ này có thể quản lý được thông qua điều chỉnh liều lượng và chăm sóc hỗ trợ nhưng đòi hỏi giám sát cẩn thận.

Tổng thể, regorafenib đạt được mục tiêu chính là làm chậm tiến triển với hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được trong dân số bệnh nhân này.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm EREMISS là một cột mốc trong các chiến lược quản lý cho u mô mềm không phải dạng mỡ giai đoạn muộn, giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng về liệu pháp duy trì sau hóa trị liệu. Lợi ích PFS đáng kể cho thấy rằng việc nhắm vào các đường dẫn kinase bằng regorafenib có thể ức chế hoạt động bệnh còn lại và cải thiện thời gian kiểm soát bệnh.

Mặc dù kết quả OS không đạt ý nghĩa thống kê, nhưng xu hướng là hứa hẹn và có thể phản ánh năng lực hạn chế hoặc tác động của các liệu pháp sau tiến triển. Hồ sơ độc tính phù hợp với các tác dụng phụ đã biết của regorafenib và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc điều chỉnh liều lượng cá nhân hóa.

Hướng dẫn lâm sàng chưa đưa vào liệu pháp duy trì trong STS, nhưng nghiên cứu này cung cấp bằng chứng để xem xét regorafenib cho bệnh nhân phù hợp, đặc biệt là những người mắc leiomyosarcoma đã dung nạp tốt hóa trị liệu dòng đầu. Nghiên cứu bổ sung có thể làm rõ lợi ích sống còn lâu dài và lựa chọn bệnh nhân tối ưu.

So sánh với các tác nhân khác như pazopanib hoặc kết quả thử nghiệm trong u mô mỡ có thể cung cấp thêm thông tin về trình tự điều trị trong STS.

Kết luận

Regorafenib như liệu pháp duy trì sau hóa trị liệu dựa trên doxorubicin dòng đầu trong u mô mềm không phải dạng mỡ giai đoạn muộn đáng kể làm chậm tiến triển bệnh với lợi ích sống còn không tiến triển có ý nghĩa lâm sàng. Mặc dù cải thiện sự sống còn tổng thể không được xác nhận thống kê, nhưng hồ sơ an toàn phù hợp với kinh nghiệm trước đây, cho thấy regorafenib là một lựa chọn duy trì khả thi trong môi trường thách thức này. Các nghiên cứu tiếp theo và theo dõi lâu dài có thể làm sáng tỏ tác động đầy đủ đối với sự sống còn và chất lượng cuộc sống.

Tham khảo

Penel N, Italiano A, Wallet J, Chaigneau L, Verret B, Firmin N, Watson S, Valentin T, Bompas E, Bertucci F, Brahmi M, Henon C, Brunot A, Spalato-Ceruso M, Vanseymortier M, Heyman-Decoupigny E, Ryckewaert T, Le Deley MC, Perrin C, Blay JY. Regorafenib như liệu pháp duy trì sau hóa trị liệu dựa trên doxorubicin dòng đầu trong u mô mềm không phải dạng mỡ giai đoạn muộn: Một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi. Ann Oncol. 2025 Aug;36(8):944-953. doi: 10.1016/j.annonc.2025.03.024. Epub 2025 Apr 8. PMID: 40210087.