Nhấn mạnh
– STELLAR-303, một thử nghiệm ngẫu nhiên toàn cầu giai đoạn 3, báo cáo lợi ích về thời gian sống tổng thể (OS) có ý nghĩa thống kê cho zanzalintinib kết hợp với atezolizumab so với regorafenib ở bệnh nhân đã điều trị trước đó mắc ung thư đại trực tràng di căn không phải MSI-H/dMMR (ITT HR 0.80; p=0.0045).
– Thời gian sống trung bình là 10.9 tháng với zanzalintinib–atezolizumab so với 9.4 tháng với regorafenib. Phác đồ này không chứa hóa chất nhưng đi kèm với nhiều sự kiện bất lợi liên quan đến điều trị cấp độ ≥3 (60% so với 37%).
Nền tảng và gánh nặng bệnh
Ung thư đại trực tràng di căn (mCRC) vẫn là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên thế giới. Các phương pháp điều trị hệ thống chuẩn cho bệnh nhân mắc u ổn định vi vệ tinh (MSS) và không thiếu hụt sửa chữa không phù hợp (pMMR) bao gồm hóa chất độc hại, các chất chống VEGF và chống EGFR khi phù hợp, sau đó là các lựa chọn khác như regorafenib và trifluridine–tipiracil. Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) đã tạo ra các phản ứng bền vững cho nhóm u có mức độ không ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H) hoặc thiếu hụt sửa chữa không phù hợp (dMMR), nhưng các phản ứng trong nhóm lớn hơn MSS/pMMR đã bị hạn chế. Do đó, có nhu cầu cấp thiết về các phương pháp điều trị hiệu quả và dung nạp được trong mCRC MSS đã được điều trị nhiều lần.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
STELLAR-303 là một thử nghiệm ngẫu nhiên toàn cầu, mở nhãn, giai đoạn 3 (121 trung tâm, 16 quốc gia) so sánh sự kết hợp của zanzalintinib (một chất ức chế kinase tyrosine đa mục tiêu) cộng với atezolizumab (chất chống PD-L1) với regorafenib đơn trị liệu ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên mắc u tuyến di căn của đại tràng hoặc trực tràng, đã được điều trị bằng các phương pháp chuẩn và không có MSI-H/dMMR. Bệnh nhân được ngẫu nhiên 1:1 (nhóm 4) để nhận zanzalintinib 100 mg uống hàng ngày cộng với atezolizumab 1200 mg IV mỗi 3 tuần, so với regorafenib 160 mg uống từ ngày 1-21 của mỗi chu kỳ 28 ngày. Các yếu tố phân tầng bao gồm khu vực địa lý, trạng thái đột biến RAS và sự hiện diện của di căn gan.
Các điểm cuối chính kép là thời gian sống tổng thể trong quần thể điều trị theo ý định (ITT) và thời gian sống tổng thể trong nhóm được chỉ định trước không có di căn gan. An toàn được đánh giá ở tất cả bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều thuốc thử nghiệm. Báo cáo này tương ứng với phân tích thời gian sống tổng thể theo kế hoạch với thời gian cắt dữ liệu ngày 30 tháng 4 năm 2025. Thử nghiệm vẫn đang hoạt động cho phân tích thời gian sống cuối cùng trong nhóm không có di căn gan. Số hiệu ClinicalTrials.gov: NCT05425940. Thử nghiệm được tài trợ bởi Exelixis.
Kết quả chính
Dân số bệnh nhân và theo dõi: 901 bệnh nhân được ngẫu nhiên từ ngày 7 tháng 9 năm 2022 đến ngày 15 tháng 7 năm 2024 (n=451 cho zanzalintinib–atezolizumab; n=450 cho regorafenib). Thời gian theo dõi trung bình là 18.0 tháng (IQR 14.6–21.5). Đặc điểm cơ bản cân đối giữa các nhóm (59% nam; phân bố chủng tộc: 54% da trắng, 38% châu Á; các biện pháp điều trị trước đây phù hợp với chăm sóc chuẩn cho bệnh kháng trị).
Lợi ích chính — Thời gian sống tổng thể (ITT)
Tại phân tích thời gian sống theo kế hoạch, thử nghiệm đạt được điểm cuối chính ITT. Zanzalintinib cộng với atezolizumab đã chứng minh cải thiện thời gian sống có ý nghĩa thống kê so với regorafenib với tỷ lệ nguy cơ (HR) đã phân tầng là 0.80 (95% CI 0.69–0.93; p=0.0045). Thời gian sống trung bình là 10.9 tháng (95% CI 9.9–12.1) cho sự kết hợp so với 9.4 tháng (95% CI 8.5–10.2) cho regorafenib. Sự cải thiện trung bình về thời gian sống là 1.5 tháng, và HR chỉ ra giảm 20% nguy cơ tử vong trong nhóm kết hợp trong khoảng thời gian theo dõi.
Phân tích nhóm — bệnh nhân không có di căn gan
Tại phân tích tạm thời cho nhóm được chỉ định trước không có di căn gan, HR đã phân tầng là 0.79 (95% CI 0.61–1.03; p=0.087). Thời gian sống trung bình trong nhóm này là 15.9 tháng (95% CI 13.5–17.6) với zanzalintinib–atezolizumab so với 12.7 tháng (95% CI 10.9–15.5) với regorafenib. Sự khác biệt không đạt ý nghĩa thống kê tại thời điểm phân tích tạm thời; thử nghiệm sẽ tiếp tục đến phân tích cuối cùng trong nhóm này.
An toàn
An toàn và khả năng dung nạp là những yếu tố phân biệt quan trọng. Sự kiện bất lợi liên quan đến điều trị cấp độ 3 hoặc nặng hơn (TRAEs) xảy ra ở 268/446 bệnh nhân (60%) nhận zanzalintinib–atezolizumab so với 161/434 bệnh nhân (37%) nhận regorafenib. Có năm ca tử vong liên quan đến điều trị (≈1%) trong nhóm kết hợp và một ca (<1%) trong nhóm regorafenib. Sự kết hợp này mang theo gánh nặng độc tính nghiêm trọng hơn mặc dù không chứa hóa chất. Hồ sơ các sự kiện bất lợi cụ thể phù hợp với mong đợi cho phác đồ ức chế kinase tyrosine cộng với chất ức chế điểm kiểm soát (ví dụ, tăng huyết áp, độc tính gan, các sự kiện miễn dịch), mặc dù chi tiết về phân loại các AE theo loại và cấp độ được trình bày trong bài báo chính.
Trình tự và diễn giải
STELLAR-303, theo hiểu biết của chúng tôi, là thử nghiệm giai đoạn 3 đầu tiên chứng minh lợi ích về thời gian sống cho phác đồ dựa trên miễn dịch trong mCRC MSS/pMMR tái phát hoặc kháng trị. Trong lịch sử, ICIs đã tạo ra lợi ích lâm sàng đáng kể chủ yếu ở u MSI-H/dMMR; đối với bệnh MSS, tỷ lệ đáp ứng với ức chế PD-1/PD-L1 đã thấp. Các lựa chọn hệ thống sau này cho mCRC MSS cải thiện thời gian sống bao gồm regorafenib và trifluridine–tipiracil. Hoạt động của regorafenib trong tình huống kháng trị đã được xác lập trong thử nghiệm CORRECT giai đoạn 3, và regorafenib đã là một lựa chọn cứu chữa chuẩn từ đó.
Lý do sinh học cho việc kết hợp ức chế chống angiogen hoặc ức chế kinase tyrosine đa mục tiêu với ức chế điểm kiểm soát là hợp lý: các chất ức chế kinase tyrosine có thể điều chỉnh môi trường vi mô u, giảm các quần thể bạch cầu hạt ức chế miễn dịch, bình thường hóa mạch máu bất thường và tăng cường xâm nhập tế bào miễn dịch, có thể chuyển đổi u MSS “lạnh” về mặt miễn dịch thành “nóng” hơn, đáp ứng tốt hơn với ức chế điểm kiểm soát. STELLAR-303 cung cấp bằng chứng lâm sàng quy mô lớn rằng một chất ức chế kinase tyrosine cộng với chất chống PD-L1 có thể chuyển đổi thành lợi ích về thời gian sống trong nhóm khó điều trị này.
Điểm mạnh
- Thiết kế ngẫu nhiên giai đoạn 3 quy mô lớn, đa trung tâm với sự tham gia toàn cầu và các biến số phân tầng được chỉ định trước có liên quan đến tiên lượng (trạng thái RAS, di căn gan).
- Các điểm cuối chính kép tập trung vào cả quần thể tổng thể và một nhóm lâm sàng có ý nghĩa không có di căn gan.
- Đạt được điểm cuối lâm sàng có ý nghĩa (OS) trong quần thể ITT, một tiêu chuẩn cao trong các nghiên cứu mCRC kháng trị.
Hạn chế và xem xét
- Thiết kế mở nhãn: mặc dù OS là một điểm cuối khách quan, các thử nghiệm mở nhãn có thể gây ra sai lệch trong quyết định các biện pháp hỗ trợ và các biện pháp điều trị sau đó.
- Độc tính: sự kết hợp tăng tỷ lệ TRAEs cấp độ ≥3 và có nhiều ca tử vong liên quan đến điều trị hơn. Việc lựa chọn bệnh nhân, quản lý độc tính và các chiến lược điều chỉnh liều sẽ rất quan trọng nếu phác đồ được áp dụng.
- Mức độ lợi ích: thời gian sống trung bình cải thiện 1.5 tháng trong quần thể ITT. Các bác sĩ và bệnh nhân phải cân nhắc lợi ích tăng thêm này với độc tính và tác động đến chất lượng cuộc sống, cần có báo cáo chi tiết từ thử nghiệm.
- Phân tích nhóm: nhóm không có di căn gan cho thấy lợi ích số học lớn hơn nhưng không đạt ý nghĩa thống kê tại phân tích tạm thời. Cần thêm dữ liệu để xác nhận liệu các nhóm nào có lợi ích lớn hơn.
- Biểu hiện sinh học: thử nghiệm kích thích nhu cầu về các biểu hiện sinh học dự đoán ngoài trạng thái MSI (ví dụ, các dấu hiệu xâm nhập miễn dịch u, các dấu hiệu angiogen, ADN u tuần hoàn) để xác định bệnh nhân có khả năng hưởng lợi và ít bị tổn hại nhất.
- Tài trợ ngành công nghiệp: Exelixis tài trợ cho thử nghiệm. Mặc dù tài trợ ngành công nghiệp là phổ biến và không gây vấn đề bản chất, xác nhận độc lập và kinh nghiệm thực tế sẽ quan trọng đối với việc áp dụng rộng rãi.
Nhận định lâm sàng và bước tiếp theo
Đối với các bác sĩ điều trị mCRC MSS đã được điều trị nhiều lần, zanzalintinib cộng với atezolizumab có thể đại diện cho một lựa chọn không chứa hóa chất mới được hỗ trợ bởi cải thiện thời gian sống có ý nghĩa thống kê so với regorafenib. Tuy nhiên, việc tích hợp vào thực hành nên dựa trên các yếu tố cá nhân (trạng thái hiệu suất, bệnh đồng mắc, độc tính trước đây), chú ý chặt chẽ đến quản lý độc tính và quyết định chung về cân nhắc giữa lợi ích tăng thêm về thời gian sống trung bình và tăng sự kiện bất lợi nghiêm trọng.
Các bước tiếp theo quan trọng bao gồm:
- Báo cáo chi tiết về các thuật toán quản lý an toàn, dữ liệu chất lượng cuộc sống và các biện pháp điều trị sau tiến triển trong mỗi nhóm.
- Phân tích thời gian sống cuối cùng trong nhóm không có di căn gan, và khám phá các nhóm có ý nghĩa lâm sàng khác (ví dụ, trạng thái RAS/BRAF, biểu hiện PD-L1, gánh nặng đột biến u, động lực học ctDNA).
- Các nghiên cứu dịch chuyển dựa trên biểu hiện sinh học để xác định các yếu tố dự đoán lợi ích và cơ chế kháng thuốc.
- Bằng chứng thực tế sau phê duyệt để đánh giá khả năng dung nạp, sắp xếp với các tác nhân khác và hiệu quả so sánh trong các dân số đa dạng.
Bình luận chuyên gia
Các chuyên gia có thể coi STELLAR-303 là một nghiên cứu mang tính bước ngoặt vì nó giải quyết một khoảng trống lâu dài cho miễn dịch trong mCRC MSS. Việc chứng minh lợi ích về thời gian sống là thuyết phục; tuy nhiên, tín hiệu độc tính cần thận trọng. Các bác sĩ ung thư có kinh nghiệm với các phác đồ ức chế kinase tyrosine – chất ức chế điểm kiểm soát (ví dụ, trong ung thư tế bào thận) biết rằng việc theo dõi kỹ lưỡng và quản lý chủ động có thể giảm bớt nhiều sự kiện nghiêm trọng, nhưng tỷ lệ ca tử vong liên quan đến điều trị cao hơn cho thấy đây không phải là một lựa chọn rủi ro thấp. Khi chọn giữa regorafenib và zanzalintinib–atezolizumab, sự góp ý của đội ngũ đa ngành và tư vấn rõ ràng cho bệnh nhân sẽ rất quan trọng.
Kết luận
STELLAR-303 cho thấy zanzalintinib cộng với atezolizumab cải thiện thời gian sống tổng thể so với regorafenib ở bệnh nhân đã điều trị trước đó mắc u di căn đại trực tràng MSS/pMMR, đánh dấu lần đầu tiên chứng minh lợi ích về thời gian sống dựa trên miễn dịch trong nhóm này. Sự kết hợp là một lựa chọn không chứa hóa chất đầy hứa hẹn, nhưng độc tính nghiêm trọng tăng và tử vong liên quan đến điều trị yêu cầu lựa chọn bệnh nhân cẩn thận, các chiến lược quản lý độc tính mạnh mẽ và tiếp tục điều tra về các biểu hiện sinh học dự đoán. Đang chờ phân tích nhóm đầy đủ, dữ liệu chất lượng cuộc sống và xác nhận độc lập, phác đồ này có thể thay đổi cảnh quan điều trị cho một nhóm nhỏ bệnh nhân mCRC đã được điều trị nhiều lần.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Tài trợ: Exelixis. ClinicalTrials.gov: NCT05425940.
Tài liệu tham khảo chính
Hecht JR, Park YS, Tabernero J, et al.; STELLAR-303 study investigators. Zanzalintinib plus atezolizumab versus regorafenib in refractory colorectal cancer (STELLAR-303): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025 Oct 20:S0140-6736(25)02025-2. doi:10.1016/S0140-6736(25)02025-2.
Grothey A, van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303–312.
Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. PD-1 blockade in tumours with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372:2509–2520.
Hình ảnh minh họa (tạo hình AI)
Một bác sĩ ung thư trong văn phòng hiện đại của bệnh viện đang nhìn vào máy tính bảng hiển thị các đường cong sống sót và các sơ đồ phân tử; trên bàn, các viên thuốc và túi truyền dịch được gắn nhãn tinh tế; màu xanh dương lạnh và tông màu trung tính truyền tải sự nghiêm túc lâm sàng; nền hiển thị một đội ngũ thử nghiệm lâm sàng đa dạng đang thảo luận; ánh sáng nhẹ, độ thực cao.