Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh bạch cầu cấp tính myeloic (AML) và hội chứng giảm tạo máu (MDS) là các bệnh ác tính huyết học clonal đặc trưng bởi sự giảm tạo máu hiệu quả và nguy cơ tiến triển thành suy tủy xương hoặc biến đổi bạch cầu. Ghép tế bào gốc hematopoietic tự thân (HSCT) vẫn là lựa chọn có thể chữa khỏi, đặc biệt đối với bệnh nhân có đặc điểm bệnh nguy cơ cao. Tuy nhiên, tái phát sau HSCT là nguyên nhân hàng đầu của thất bại điều trị và tử vong, đặc biệt là ở bệnh nhân được phân loại là nguy cơ rất cao, được xác định bởi các yếu tố dự đoán di truyền, phân tử hoặc lâm sàng bất lợi. Dù có những tiến bộ trong các chiến lược ghép, tỷ lệ tái phát vẫn còn đáng kể, làm nổi bật nhu cầu chưa được đáp ứng về các liệu pháp duy trì hiệu quả để duy trì remiss và cải thiện kết quả dài hạn.
Các chất giảm methy hóa (HMAs) như decitabine đã chứng minh hiệu quả trong AML và MDS bằng cách đảo ngược hypermethylation DNA bất thường, phục hồi biểu hiện gen ức chế u, và gây ra sự biệt hóa hoặc apoptosis tế bào. Việc kết hợp HMAs vào liệu pháp duy trì sau HSCT nhằm ngăn ngừa tái phát bằng cách nhắm mục tiêu vào các clone bạch cầu còn lại. Các dạng thuốc uống, như sự kết hợp giữa decitabine và cedazuridine (ASTX727), một chất ức chế deaminase cytidine tăng cường khả dụng sinh học của decitabine, cung cấp cách quản lý thuận tiện hơn so với các đường dùng khác, có thể cải thiện tuân thủ và chất lượng cuộc sống. Các nghiên cứu trước đây kết hợp HMAs với truyền bạch cầu limpho từ người hiến tặng (DLI) cho thấy tác dụng miễn dịch đồng thời có thể giảm thêm nguy cơ tái phát.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm GFM-DACORAL-DLI là một nghiên cứu giai đoạn 2, đơn nhánh, đa trung tâm được thực hiện tại 12 trung tâm ở Pháp. Nghiên cứu này tuyển chọn bệnh nhân trưởng thành từ 18 đến 70 tuổi, có trạng thái hoạt động Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) từ 0 đến 2, được chỉ định cho HSCT và có AML hoặc MDS nguy cơ rất cao. Phân loại nguy cơ rất cao bao gồm dự đoán xấu hoặc rất xấu theo Hệ thống Đánh giá Dự đoán Quốc tế được sửa đổi cho MDS và nguy cơ bất lợi theo phân loại European LeukemiaNet năm 2017 cho AML, cùng các tiêu chí khác như di truyền bất lợi và tái phát sớm sau remiss trước đó.
Bệnh nhân được tuyển chọn từ 5 đến 45 ngày trước khi ghép. Từ ngày 40 sau HSCT, bệnh nhân nhận ASTX727 đường uống với liều lượng tăng dần bắt đầu từ 100 mg cedazuridine cộng 35 mg decitabine trong 1 ngày mỗi chu kỳ, tăng lên đến 3 ngày, với tối đa mười chu kỳ. Truyền bạch cầu limpho từ người hiến tặng được khuyến nghị cho bệnh nhân không có chống chỉ định sau khi hoàn thành chu kỳ 4, nhằm tăng cường hiệu ứng chống bạch cầu của ghép.
Điểm cuối chính là sự sống còn không mắc bệnh (DFS) sau 1 năm kể từ HSCT, được đánh giá ở 28 bệnh nhân đầu tiên được điều trị bằng ASTX727. Điểm cuối phụ bao gồm sự sống còn tổng thể, độ an toàn, khả năng dung nạp và tuân thủ điều trị. Độ an toàn được đánh giá ở tất cả bệnh nhân nhận ít nhất một chu kỳ ASTX727. Nghiên cứu đã đăng ký dưới số nhận diện ClinicalTrials.gov NCT04857645.
Kết quả chính
Trong số 59 bệnh nhân được sàng lọc, 51 tiếp tục thực hiện HSCT (tuổi trung bình 62 tuổi, khoảng tứ phân vị 56.5-65.0; 43% nữ). Trong số đó, 34 bệnh nhân nhận liệu pháp duy trì bằng ASTX727; bảy trong số này cũng nhận ít nhất một liều truyền bạch cầu limpho từ người hiến tặng.
Chỉ có 41% (14 bệnh nhân) hoàn thành đầy đủ mười chu kỳ liệu pháp duy trì, cho thấy thách thức trong việc tiếp tục điều trị có thể liên quan đến độc tính hoặc các yếu tố lâm sàng khác. Thời gian theo dõi trung bình là 12.6 tháng.
Chú trọng vào 28 bệnh nhân đầu tiên được điều trị bằng ASTX727, tỷ lệ DFS sau 1 năm kể từ HSCT là 70.4% (khoảng tin cậy 95% [CI] 55.1%-89.9%). Điều này đại diện cho một kết quả sống còn đáng khích lệ trong một nhóm có tiên lượng lịch sử kém. Dữ liệu cho thấy hoạt tính tiềm năng của decitabine và cedazuridine đường uống như một chiến lược duy trì.
Đánh giá độ an toàn cho thấy các sự cố bất lợi cấp độ 3 hoặc cao hơn chủ yếu là huyết học: giảm bạch cầu trung tính (62%), giảm tiểu cầu (24%) và thiếu máu (12%). Sự cố nghiêm trọng xảy ra ở 41% bệnh nhân, chủ yếu là huyết học và tiêu hóa. Có một trường hợp tử vong liên quan đến điều trị do giảm tiểu cầu, nhấn mạnh cần theo dõi cẩn thận trong quá trình điều trị.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu GFM-DACORAL-DLI cung cấp bằng chứng quý giá hỗ trợ khả thi của liệu pháp duy trì dựa trên chất giảm methy hóa đường uống sau HSCT trong dân số AML và MDS nguy cơ rất cao. Đường uống giới thiệu sự thuận tiện cho bệnh nhân và có thể tăng cường tuân thủ so với các phương pháp tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da.
Tỷ lệ DFS sau 1 năm khoảng 70% so sánh có lợi với các đối chứng lịch sử, mặc dù các kết luận quyết định phải cẩn trọng do thiết kế đơn nhánh không có đối chứng ngẫu nhiên. Hồ sơ khả năng dung nạp, mặc dù có thể quản lý, nhấn mạnh độc tính huyết học đáng kể, đòi hỏi giám sát huyết học cẩn thận và chăm sóc hỗ trợ.
Công thức tùy chọn thêm truyền bạch cầu limpho từ người hiến tặng có cơ sở sinh học để tăng cường hiệu ứng chống bạch cầu của ghép; tuy nhiên, chỉ một số ít nhận điều trị này, hạn chế phân tích nhóm con về lợi ích tăng thêm.
Hạn chế bao gồm kích thước mẫu tương đối nhỏ, tỷ lệ hoàn thành liệu pháp thấp và thời gian theo dõi trung bình ngắn. Ngoài ra, sự biến động về thời gian dùng thuốc và sự khác biệt giữa bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến khả năng tổng quát hóa.
Kết luận
Liệu pháp duy trì bằng decitabine và cedazuridine (ASTX727) đường uống bắt đầu khoảng ngày 40 sau HSCT tự thân hứa hẹn cải thiện tỷ lệ sống còn không mắc bệnh ở bệnh nhân có AML hoặc MDS nguy cơ rất cao. Chế độ này có liên quan đến độc tính huyết học dự kiến nhưng nói chung là có thể quản lý.
Cần các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát hơn để xác nhận kết quả này, tối ưu hóa chiến lược liều lượng, tích hợp các giao thức truyền bạch cầu limpho từ người hiến tặng, và xác định rõ hơn đối tượng bệnh nhân để tối đa hóa lợi ích điều trị. Nếu được xác nhận, cách tiếp cận này có thể thiết lập một mô hình mới cho liệu pháp duy trì sau HSCT trong các bệnh ác tính myeloid nguy cơ cao, có thể giảm tỷ lệ tái phát và cải thiện sự sống còn dài hạn.
Tài liệu tham khảo
Robin M, D’Aveni M, Stamatoullas A, et al. Liệu pháp duy trì decitabine và cedazuridine đường uống sau ghép tế bào gốc hematopoietic trong AML hoặc MDS cấp tính nguy cơ rất cao (GFM-DACORAL-DLI): Một thử nghiệm giai đoạn 2 đơn nhánh, đa trung tâm. Lancet Haematol. 2025 Sep;12(9):e705-e716. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00172-3. Epub 2025 Aug 7. PMID: 40784355.