An toàn và hoạt động của Tarlatamab kết hợp với các chất ức chế PD-L1 như liệu pháp duy trì đầu tiên trong ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng: Những hiểu biết từ nghiên cứu giai đoạn 1b DeLLphi-303

Những điểm chính

• Tarlatamab, một chất kích thích tế bào T có tính chất đặc hiệu đối抗 DLL3, kết hợp với chất ức chế PD-L1 (atezolizumab hoặc durvalumab), cho thấy độ an toàn có thể kiểm soát được khi sử dụng như liệu pháp duy trì sau hóa miễn dịch trong ES-SCLC.
• Nghiên cứu giai đoạn 1b DeLLphi-303 đã chứng minh tuổi thọ trung bình tổng thể hứa hẹn là 25.3 tháng, vượt qua các tiêu chuẩn lịch sử cho liệu pháp duy trì ES-SCLC.
• Các sự cố bất lợi như hội chứng giải phóng cytokine và độc tính liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch đáng chú ý nhưng có thể quản lý mà không gây tử vong liên quan đến điều trị.
• Các phát hiện hỗ trợ đánh giá giai đoạn 3 đang diễn ra và nhấn mạnh tiềm năng dịch chuyển của việc nhắm mục tiêu DLL3 cùng với đường dẫn PD-L1 trong SCLC.

Nền tảng

Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) là một loại bệnh ác tính thần kinh nội tiết rất nguy hiểm, chiếm khoảng 15% các trường hợp ung thư phổi, với bệnh giai đoạn lan rộng (ES) gặp nhiều thách thức điều trị do tiến triển nhanh và di căn sớm. Liệu pháp tiêu chuẩn đầu tiên cho ES-SCLC historically bao gồm hóa trị liệu platium-etoposide, nhưng tiên lượng vẫn kém, với tuổi thọ trung bình tổng thể (OS) khoảng 10 tháng. Sự tích hợp của ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (nhất là chất ức chế PD-L1 như atezolizumab và durvalumab) với hóa trị liệu đã cải thiện OS một cách khiêm tốn, dẫn đến việc sử dụng được chấp thuận như liệu pháp đầu tiên. Tuy nhiên, lợi ích lâm sàng lâu dài vẫn hạn chế, thúc đẩy việc điều tra các chiến lược miễn dịch mới để duy trì remission và cải thiện kết quả lâu dài.

Delta-like ligand 3 (DLL3), một chất kết hợp đường dẫn Notch ức chế, được biểu hiện quá mức trong hơn 80% các khối u SCLC nhưng ít được biểu hiện trong mô bình thường, khiến nó trở thành mục tiêu hấp dẫn cho miễn dịch liệu pháp. Tarlatamab là một chất kích thích tế bào T có tính chất đặc hiệu (BiTE) được thiết kế để nhắm mục tiêu DLL3 trên tế bào khối u và CD3 trên tế bào T, do đó tăng cường sự tiêu diệt tế bào khối u do tế bào T gây ra. Các nghiên cứu giai đoạn sớm đã chứng minh hoạt động của tarlatamab trong SCLC tái phát/đa kháng, mở đường cho việc khám phá vai trò của nó trong mô hình điều trị sớm hơn như liệu pháp duy trì sau hóa miễn dịch khởi đầu.

Nội dung chính

Thiết kế nghiên cứu và dân số bệnh nhân

DeLLphi-303 (NCT05361395) là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1b không ngẫu nhiên đa trung tâm, tuyển chọn người lớn (≥18 tuổi) mắc ES-SCLC, trạng thái hoạt động Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1, đã đạt được kiểm soát bệnh (không tiến triển) sau 4 đến 6 chu kỳ hóa trị liệu platium-etoposide kết hợp với chất ức chế PD-L1 (atezolizumab hoặc durvalumab). Quan trọng, nghiên cứu nhằm đánh giá tarlatamab 10 mg truyền tĩnh mạch hai lần mỗi tuần, sau liều ban đầu 1 mg để giảm thiểu hội chứng giải phóng cytokine, kết hợp với ức chế PD-L1 tiếp tục (liều tiêu chuẩn của atezolizumab 1680 mg hoặc durvalumab 1500 mg mỗi 4 tuần) như liệu pháp duy trì cho đến khi tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được.

Phương pháp này tận dụng sự cộng hưởng giữa ức chế điểm kiểm tra miễn dịch và kích thích tế bào T có tính chất đặc hiệu, nhằm duy trì khả năng miễn dịch chống khối u trong môi trường sau khi điều trị khởi đầu. Thử nghiệm kéo dài tại 30 trung tâm quốc tế ở 13 quốc gia, bao gồm 88 bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều tarlatamab để phân tích.

Độ an toàn và sự cố bất lợi

Độ an toàn là điểm cuối chính, tập trung vào độc tính giới hạn liều (DLTs), sự cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị (TEAEs) và thay đổi các thông số phòng thí nghiệm/lâm sàng. Các sự cố bất lợi cấp độ 3–4 đáng quan tâm bao gồm hạ natri máu (10%), thiếu máu (8%) và giảm bạch cầu trung tính (7%). Đặc biệt, các sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) xảy ra ở 57% bệnh nhân, với hội chứng giải phóng cytokine (CRS) được ghi nhận ở 24%, hội chứng độc tính liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch (ICANS) ở 5%, cũng như các đợt sốt và viêm phổi (mỗi loại ~5–7%). Các quy trình quản lý cho CRS/ICANS bao gồm chăm sóc hỗ trợ tiêu chuẩn và corticosteroids khi cần thiết. Đáng chú ý, không có ca tử vong liên quan đến điều trị, khẳng định một hồ sơ độc tính có thể quản lý được trong dân số đã điều trị nhiều lần và yếu.

Những quan sát về độ an toàn này phù hợp với các tác dụng của lớp thuốc kích thích tế bào T có tính chất đặc hiệu, tương tự các độc tính được thấy với các liệu pháp BiTE khác trong các bệnh huyết học và thực thể. Chiến lược tăng liều tarlatamab ban đầu với liều thấp có thể đã góp phần giảm thiểu tần suất CRS nghiêm trọng.

Hoạt động lâm sàng và kết quả sống còn

Với thời gian theo dõi trung bình 18.4 tháng sau khi bắt đầu duy trì và thời gian tiếp xúc trung bình với tarlatamab khoảng 35 tuần (khoảng 8–75), nghiên cứu báo cáo tuổi thọ trung bình 25.3 tháng (khoảng tin cậy 95% [CI]: 20.3 tháng đến không thể ước lượng). Điều này kéo dài hơn so với các giá trị tuổi thọ trung bình lịch sử cho ES-SCLC (>10 tháng với hóa miễn dịch đơn thuần; ví dụ, các thử nghiệm IMpower133 và CASPIAN).

Mặc dù dữ liệu sống còn không tiến triển (PFS) cần thời gian chín muộn hơn, các tín hiệu OS sơ bộ cho thấy lợi ích bền vững, hỗ trợ cơ chế lý thuyết cho việc nhắm mục tiêu DLL3 để tiêu diệt các quần thể tế bào khối u còn lại kháng lại các liệu pháp thông thường.

So sánh với các nghiên cứu trước đó

Các nghiên cứu trước đây về liệu pháp duy trì sau hóa miễn dịch trong ES-SCLC hầu hết đã thất bại trong việc cung cấp cải thiện đáng kể về sống còn. Việc bổ sung chất ức chế PD-L1 vào hóa trị liệu tiêu chuẩn đã mang lại lợi ích sống còn tăng dần (ví dụ, atezolizumab cộng với carboplatin-etoposide trong IMpower133, tuổi thọ trung bình ~12.3 tháng). Việc nhắm mục tiêu DLL3 bằng các phức hợp kháng thể–thuốc (ví dụ, rovalpituzumab tesirine) đã tạo ra niềm hăng hái ban đầu nhưng thất bại do độc tính và hiệu quả hạn chế.

Việc kích thích tế bào T có tính chất đặc hiệu của tarlatamab tận dụng độc lực tế bào T đại diện cho một phương thức mới có chỉ số điều trị tiềm năng tốt hơn. Hơn nữa, nghiên cứu hiện tại là một trong những nghiên cứu đầu tiên kết hợp liệu pháp BiTE nhắm mục tiêu DLL3 với chất ức chế điểm kiểm tra trong ngữ cảnh duy trì, đặt ra cơ chế kích hoạt miễn dịch cộng hưởng.

Ý nghĩa cơ chế và dịch chuyển

Biểu hiện DLL3 trên tế bào SCLC, thường vắng mặt trong mô bình thường, cung cấp tính chọn lọc khối u. Sự kết hợp của CD3 trên tế bào T bởi tarlatamab nối trực tiếp lymphocytes độc lực đến tế bào khối u, tăng cường sự hình thành khớp miễn dịch và tiêu diệt. Hiệu ứng này có thể được tăng cường bởi ức chế PD-L1 làm giảm tình trạng mệt mỏi tế bào T và ức chế miễn dịch trong vi môi trường khối u.

Các độc tính liên quan đến miễn dịch (CRS, ICANS) được quan sát phản ánh sự kích hoạt miễn dịch mạnh mẽ, khẳng định tác động đúng mục tiêu sinh học. Nghiên cứu dịch chuyển tập trung vào các dấu hiệu sinh học của biểu hiện DLL3, hệ thống tế bào miễn dịch và dấu hiệu cytokine có thể tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân và quản lý độc tính trong các thử nghiệm tương lai.

Bình luận chuyên gia

Kết quả DeLLphi-303 cung cấp bằng chứng đáng khích lệ hỗ trợ tarlatamab như một ứng cử viên khả thi cho liệu pháp duy trì trong ES-SCLC, một lĩnh vực có nhu cầu chưa được đáp ứng sâu sắc. Nếu tuổi thọ trung bình dài được xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn, có thể định hình lại cảnh quan điều trị.

Tuy nhiên, thiết kế giai đoạn 1b không ngẫu nhiên hạn chế kết luận hiệu quả quyết định. Sai lệch lựa chọn, thiếu nhóm so sánh và kích thước mẫu hạn chế đòi hỏi cách hiểu cẩn trọng. Tần suất tương đối cao của CRS đòi hỏi các chiến lược quản lý mạnh mẽ và theo dõi bệnh nhân.

Các hướng dẫn lâm sàng hiện hành (ví dụ, NCCN SCLC guidelines, 2024) chưa đưa vào tarlatamab, chờ đợi dữ liệu xác nhận giai đoạn 3. Tuy nhiên, nghiên cứu này thiết lập một hồ sơ độ an toàn và hiệu quả nền tảng hợp lý hóa các thử nghiệm đang diễn ra như NCT06211036.

Từ góc độ cơ chế, việc nhắm mục tiêu đồng thời sự tránh né miễn dịch của khối u thông qua DLL3 và ức chế miễn dịch thông qua PD-L1 cung cấp một cách tiếp cận kết hợp thuyết phục. Nghiên cứu tiếp theo có thể khám phá các dấu hiệu sinh học dự đoán đáp ứng, lịch dùng thuốc tối ưu và kết hợp với các tác nhân điều chỉnh miễn dịch khác.

Kết luận

Tarlatamab cộng với chất ức chế PD-L1 như liệu pháp duy trì sau hóa miễn dịch platium-etoposide cho thấy độ an toàn có thể kiểm soát được và lợi ích sống còn hứa hẹn trong ES-SCLC. Liệu pháp miễn dịch kích thích tế bào T có tính chất đặc hiệu nhắm mục tiêu DLL3 này đại diện cho một chiến lược đổi mới giải quyết bệnh còn lại và trốn tránh miễn dịch.

Chờ kết quả thử nghiệm giai đoạn 3, tarlatamab có thể xuất hiện như một tiêu chuẩn chăm sóc mới cho liệu pháp duy trì. Thách thức trong tương lai bao gồm xác nhận độ bền của đáp ứng, tối ưu hóa quản lý độc tính và tích hợp vào các thuật toán điều trị toàn diện SCLC.

Tài liệu tham khảo

• Paulson KG, Lau SCM, Ahn MJ, et al. An toàn và hoạt động của tarlatamab kết hợp với chất ức chế PD-L1 như liệu pháp duy trì đầu tiên sau hóa miễn dịch ở bệnh nhân mắc ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng (DeLLphi-303): Một nghiên cứu đa trung tâm, không ngẫu nhiên, giai đoạn 1b. Lancet Oncol. 2025;26(10):1300-1311. doi:10.1016/S1470-2045(25)00480-2. PMID:40934933.
• Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. Liệu pháp đầu tiên Atezolizumab cộng với hóa trị liệu trong ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229. doi:10.1056/NEJMoa1809064. PMID:30437221.
• Vansteenkiste JF, Spigel DR, Hellmann MD, et al. Atezolizumab kết hợp với carboplatin và etoposide trong ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng chưa được điều trị (IMpower133): Phân tích sống còn tổng thể và độ an toàn. J Thorac Oncol. 2020;15(6):924-937. doi:10.1016/j.jtho.2020.01.109. PMID:32199518.
• Everett J, Mansfield AS. Liệu pháp miễn dịch của ung thư phổi tế bào nhỏ: Các cách tiếp cận mới và cơ chế. Curr Oncol Rep. 2023;25(7):109-118. doi:10.1007/s11912-023-01304-2. PMID:37284017.