Nổi bật
- Thuốc uống decitabine và cedazuridine (ASTX727) đã được đánh giá như liệu pháp duy trì sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại (HSCT) ở bệnh nhân AML và MDS có nguy cơ rất cao.
- Tỷ lệ sống sót không mắc bệnh sau 1 năm ghép là 70.4% ở 28 bệnh nhân đầu tiên được điều trị, cho thấy hiệu quả hứa hẹn.
- Hồ sơ an toàn có thể quản lý, với các tác dụng phụ huyết học cấp độ 3 hoặc cao hơn phổ biến nhất; có một trường hợp tử vong liên quan đến điều trị.
- Ghép bạch cầu lympho từ người hiến tặng được tích hợp như một liệu pháp bổ sung khuyến nghị sau chu kỳ 4, hỗ trợ liệu pháp duy trì.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh bạch cầu cấp tính myelo (AML) và hội chứng suy tủy (MDS) đại diện cho các bệnh ác tính hệ thống tủy đa dạng, đặc trưng bởi sự tạo máu kém hiệu quả và nguy cơ tái phát cao, đặc biệt ở bệnh nhân có hồ sơ di truyền và lâm sàng nguy cơ cao. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại (HSCT) vẫn là liệu pháp có khả năng chữa khỏi duy nhất, nhưng tái phát sau ghép vẫn là nguyên nhân gây tử vong đáng kể, đặc biệt ở những bệnh nhân được phân loại là có nguy cơ rất cao. Các chiến lược duy trì truyền thống sau HSCT nhằm giảm nguy cơ tái phát đã có kết quả pha trộn; do đó, cần tiếp cận mới.
Các chất chống methyl hóa (HMAs) như decitabine đã chứng minh hiệu quả trong AML và MDS bằng cách đảo ngược methylation DNA bất thường, có thể tiêu diệt các khối u ác tính còn sót lại. Cedazuridine, một chất ức chế deaminaza cytidin, cho phép giao hàng đường uống hiệu quả của decitabine, giúp dễ dàng quản lý sau HSCT. Kết hợp HMAs với ghép bạch cầu lympho từ người hiến tặng (DLI)—có thể tăng cường hiệu ứng kháng bạch cầu từ ghép—được dự đoán sẽ giảm tái phát. Nghiên cứu GFM-DACORAL-DLI đánh giá hiệu quả và an toàn của chiến lược kết hợp này ở một nhóm khó điều trị.
Thiết kế nghiên cứu
GFM-DACORAL-DLI là một thử nghiệm đơn nhánh, giai đoạn 2, đa trung tâm được thực hiện tại 12 trung tâm trên khắp Pháp. Bệnh nhân đủ điều kiện từ 18 đến 70 tuổi, có chỉ số trạng thái hoạt động ECOG từ 0-2, dự kiến sẽ ghép tế bào gốc, và đáp ứng tiêu chí bệnh có nguy cơ rất cao được xác định bởi các hệ thống chấm điểm tiên lượng đã được thiết lập (kém hoặc rất kém theo IPSS sửa đổi cho MDS; nguy cơ bất lợi theo ELN 2017 cho AML) bao gồm di truyền bất lợi, AML phát sinh sau MDS hoặc bệnh lý tăng sinh tủy, hoặc tái phát trong vòng 2 năm kể từ đợt CR ban đầu.
Bệnh nhân được đăng ký 5-45 ngày trước khi ghép. Liệu pháp duy trì bằng ASTX727 bắt đầu khoảng ngày 40 sau HSCT, được quản lý với liều lượng tăng dần từ một ngày mỗi chu kỳ 28 ngày và tăng lên ba ngày, kéo dài tối đa 10 chu kỳ. Ghép bạch cầu lympho từ người hiến tặng được khuyến nghị sau chu kỳ 4 ở bệnh nhân không có chống chỉ định.
Điểm cuối chính là tỷ lệ sống sót không mắc bệnh (DFS) sau 1 năm HSCT ở 28 bệnh nhân đầu tiên được điều trị bằng ASTX727. Phân tích an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân nhận ít nhất một liều liệu pháp duy trì. Thời gian đăng ký kéo dài từ tháng 9 năm 2021 đến tháng 3 năm 2023, với việc theo dõi đang tiếp tục.
Kết quả chính
Trong số 59 bệnh nhân được sàng lọc, 51 người đã trải qua HSCT (tuổi trung bình 62 tuổi; 43% nữ giới). Trong số này, 34 người đã nhận liệu pháp duy trì bằng ASTX727; bảy người cũng đã nhận ít nhất một DLI. Hoàn thành tất cả 10 chu kỳ duy trì đã đạt được ở 14 bệnh nhân (41%). Thời gian theo dõi trung bình là 12.6 tháng.
Trong số 28 bệnh nhân đầu tiên đủ điều kiện để đánh giá điểm cuối chính, tỷ lệ DFS sau 1 năm là 70.4% (KTC 55.1%-89.9%). Điều này cho thấy một tín hiệu hứa hẹn, xem xét nguy cơ tái phát cao của nhóm này. Các độc tính huyết học là tác dụng phụ cấp độ 3 hoặc cao hơn phổ biến nhất, bao gồm bạch cầu trung tính giảm (62%), tiểu cầu giảm (24%), và thiếu máu (12%). Các sự cố nghiêm trọng đã được báo cáo ở 41% bệnh nhân, chủ yếu là huyết học và tiêu hóa. Có một trường hợp tử vong liên quan đến điều trị do tiểu cầu giảm.
Việc tích hợp DLI sau chu kỳ 4 đã giới thiệu một thành phần miễn dịch tế bào nhằm tăng cường hoạt động kháng bạch cầu từ ghép, mà không có độc tính dư thừa rõ ràng.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này cung cấp một bằng chứng quan trọng rằng liệu pháp duy trì bằng HMA đường uống với decitabine và cedazuridine có thể được quản lý khả thi sau HSCT đồng loại ở bệnh nhân AML/MDS có nguy cơ rất cao. Tỷ lệ DFS sau 1 năm so sánh thuận lợi với các đối chứng lịch sử, mặc dù có một số lưu ý bao gồm thiết kế đơn nhánh và thời gian theo dõi trung bình tương đối ngắn. Tỷ lệ hoàn thành vừa phải cho toàn bộ 10 chu kỳ cho thấy thách thức trong điều trị kéo dài, có thể phản ánh độc tính tích lũy và các biến chứng sau ghép.
Hồ sơ an toàn có thể quản lý, mặc dù tỷ lệ giảm bạch cầu cao, phù hợp với hồ sơ độc tính mong đợi của HMAs trong bối cảnh này. Việc tích hợp DLI có thể tăng cường hiệu quả mà không có độc tính thêm rõ ràng, nhưng vai trò cụ thể của nó cần được làm rõ trong các thử nghiệm ngẫu nhiên. Kết quả này hỗ trợ việc có thể tích hợp các chiến lược duy trì bằng ASTX727 vào thực hành lâm sàng chuẩn nếu được xác nhận bởi các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn.
Các hạn chế tiềm ẩn bao gồm thiếu nhóm đối chứng, kích thước mẫu, và sự đa dạng trong các yếu tố nguy cơ và các phương pháp điều trị trước đó. Khả năng tổng quát hóa bên ngoài các trung tâm ghép có kinh nghiệm cần được nghiên cứu thêm. Hướng dẫn hiện tại khuyến nghị cân nhắc các chiến lược duy trì ở bệnh nhân AML/MDS có nguy cơ cao sau HSCT; thử nghiệm này cung cấp dữ liệu quý giá về một chế độ điều trị đường uống tiện lợi.
Kết luận
Thử nghiệm GFM-DACORAL-DLI giai đoạn 2 cho thấy liệu pháp duy trì bằng decitabine và cedazuridine đường uống sau HSCT đồng loại có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót không mắc bệnh ở bệnh nhân AML và MDS có nguy cơ rất cao. Mặc dù độc tính huyết học vẫn đáng kể, hồ sơ an toàn có thể quản lý. Khi kết hợp với ghép bạch cầu lympho từ người hiến tặng, cách tiếp cận này đại diện cho một hướng điều trị hứa hẹn để ngăn ngừa tái phát sau ghép. Các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát với thời gian theo dõi lâu hơn là cần thiết để xác định chắc chắn hiệu quả, tối ưu hóa lịch trình liều lượng, và xác định nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất.
Tham khảo
Robin M, D’Aveni M, Stamatoullas A, et al; Société Francophone de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC) và Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM). Liệu pháp duy trì bằng decitabine và cedazuridine đường uống sau ghép tế bào gốc tạo máu ở bệnh nhân bạch cầu cấp tính myelo hoặc hội chứng suy tủy có nguy cơ rất cao (GFM-DACORAL-DLI): Một thử nghiệm đa trung tâm, đơn nhánh, giai đoạn 2. Lancet Haematol. 2025 Sep;12(9):e705-e716. doi:10.1016/S2352-3026(25)00172-3. Epub 2025 Aug 7. PMID: 40784355.
National Comprehensive Cancer Network. Hướng dẫn lâm sàng NCCN về Oncology: Bạch cầu cấp tính myelo. Phiên bản 4.2024.
Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Hiệu quả của azacitidine so với các phác đồ chăm sóc thông thường trong điều trị hội chứng suy tủy có nguy cơ cao: Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mở, giai đoạn III. Lancet Oncol. 2009;10(3):223-232. doi:10.1016/S1470-2045(09)70003-8.