Nổi bật
- VS-7375, một chất ức chế KRAS G12D uống mới, đã chứng minh sự thu nhỏ khối u 80% trong các thử nghiệm giai đoạn sớm ở các khối u rắn tiến triển bao gồm ung thư tuỵ ống dẫn, với khả năng dung nạp tốt và không có độc tính giới hạn liều.
- Ozekibart, một kháng thể hoạt hóa DR5 bốn giá trị, đã cải thiện đáng kể thời gian sống không tiến triển hơn 50% so với giả dược trong một thử nghiệm giai đoạn 3 của sarcoma mô mềm tiến triển, đánh dấu lần đầu tiên một liệu pháp toàn thân cho thấy lợi ích lâm sàng trong chỉ định này.
- Việc Eli Lilly mua lại Adverum Biotechnologies hứa hẹn tiến bộ trong liệu pháp gen mắt với ixo-vec, một liệu pháp tiêm nội nhãn đơn liều cho AMD ướt hiện đang trong giai đoạn 3 thử nghiệm.
Bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa được đáp ứng
Các đột biến KRAS, đặc biệt là biến thể G12D, là một trong những yếu tố gây bệnh ung thư phổ biến nhất trong các khối u rắn như ung thư tuỵ ống dẫn (PDAC), thường đề kháng với liệu pháp nhắm mục tiêu. Mặc dù các chất ức chế KRAS G12C đã được cấp phép gần đây, việc nhắm mục tiêu G12D vẫn là một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng do tần suất cao và tiên lượng kém.
Sarcoma mô mềm, bao gồm các dạng tiến triển hoặc di căn, có ít lựa chọn điều trị toàn thân với hiệu quả kéo dài tối thiểu. Có nhu cầu cấp bách đối với các liệu pháp kéo dài thời gian sống không tiến triển (PFS) đồng thời duy trì chất lượng cuộc sống.
AMD ướt là nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực không thể phục hồi ở người già, chủ yếu được điều trị bằng các mũi tiêm chống VEGF lặp đi lặp lại. Các liệu pháp gen cung cấp biểu hiện kéo dài của các chất ức chế VEGF hứa hẹn giảm gánh nặng điều trị và cải thiện kết quả.
Thiết kế nghiên cứu và can thiệp
Thử nghiệm giai đoạn 1/2a VS-7375 (VS-7375-101): Đây là nghiên cứu đa nhóm đầu tiên ở người đánh giá độ an toàn, khả năng dung nạp, dược động học và hiệu quả sơ bộ của VS-7375, một chất ức chế KRAS G12D ON/OFF không cộng hóa trị, liều dùng một lần mỗi ngày ở mức 400 mg, 600 mg và hiện tại là 900 mg. Đối tượng bao gồm bệnh nhân mắc các khối u rắn tiến triển như PDAC. Phản ứng khối u được đánh giá bằng hình ảnh theo tiêu chuẩn RECIST.
Thử nghiệm giai đoạn 3 Inhibrx ChonDRAgon: Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng giả dược tuyển chọn 206 bệnh nhân mắc sarcoma mô mềm tiến triển hoặc di căn, không thể cắt bỏ. Bệnh nhân được ngẫu nhiên phân vào nhóm ozekibart hoặc giả dược, với PFS là tiêu chí chính được đánh giá bởi xem xét độc lập mù đôi. Các tiêu chí phụ bao gồm tỷ lệ kiểm soát bệnh, tiến triển triệu chứng và độ an toàn.
Thử nghiệm giai đoạn 3 Adverum Ixo-vec ARTEMIS: Một thử nghiệm then chốt đánh giá một mũi tiêm nội nhãn đơn liều ixo-vec, một liệu pháp gen biểu hiện aflibercept, ở bệnh nhân mắc AMD ướt, đo lường chức năng thị giác, tần suất tiêm và độ an toàn. Liệu pháp này đã nhận được chỉ định FDA Fast Track, RMAT và EMA PRIME.
Kết quả và ý nghĩa lâm sàng
Kết quả VS-7375: Trong số năm bệnh nhân có thể đánh giá với hình ảnh cơ bản và sau đó, bốn (80%) đã cho thấy sự thu nhỏ khối u ở nhiều loại khối u khác nhau, bao gồm ung thư tuỵ ống dẫn giai đoạn muộn. Thuốc được dung nạp tốt mà không có độc tính giới hạn liều ở liều 400 mg và 600 mg; các tác dụng phụ phổ biến như buồn nôn, nôn mệt hoặc tiêu chảy nhẹ (cấp độ 1 hoặc thấp hơn). Nghiên cứu đang tiếp tục với việc tăng liều lên 900 mg và một nhóm kết hợp đầu tiên ở người với cetuximab.
Về cơ chế, VS-7375 liên kết với KRAS G12D ở cả trạng thái hoạt động (gắn GTP) và không hoạt động (gắn GDP) thông qua tương tác không cộng hóa trị, hiệu quả làm gián đoạn các con đường tín hiệu quan trọng cho sự phát triển của tế bào khối u, có thể giải thích cho hoạt động chống khối u của nó.
Ozekibart trong sarcoma mô mềm: Thử nghiệm ChonDRAgon đạt tiêu chí chính với sự cải thiện đáng kể về PFS: thời gian sống không tiến triển trung bình là 5,52 tháng so với 2,66 tháng với giả dược (HR=0,479, 95% CI 0,33–0,68, P<0,0001), đại diện cho việc giảm 52% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong. Lợi ích nhất quán trên các nhóm phụ bao gồm tình trạng đột biến IDH. Các tiêu chí phụ như tỷ lệ kiểm soát bệnh (54% so với 27,5%) và chậm tiến triển triệu chứng thêm vào khẳng định hiệu quả. Độ an toàn chấp nhận được không có lo ngại lớn nào được báo cáo.
Ozekibart là một kháng thể hoạt hóa DR5 bốn giá trị được thiết kế để gây ra apoptosis bằng cách kích hoạt thụ thể chết 5 (DR5), một cơ chế cung cấp một hướng điều trị mới trong sarcomas, một nhóm bệnh không có lựa chọn toàn thân được phê duyệt trong quá khứ.
Liệu pháp gen Ixo-vec của Adverum: Ixo-vec được thiết kế để tiêm nội nhãn đơn liều cho phép sản xuất aflibercept kéo dài trong mắt, nhằm giảm hoặc loại bỏ nhu cầu tiêm chống VEGF thường xuyên trong AMD ướt. Liệu pháp này hiện đang trong giai đoạn 3 thử nghiệm ARTEMIS với các chỉ định quản lý điều chỉnh cho thấy tiềm năng lấp đầy một khoảng trống điều trị quan trọng. Việc chứng minh hiệu quả và độ an toàn dài hạn thành công có thể đại diện cho một sự thay đổi mô hình trong nhãn khoa.
Bình luận chuyên gia
Dữ liệu lâm sàng ban đầu xung quanh VS-7375 đặc biệt hứa hẹn khi xét đến bản chất “không thể điều trị” truyền thống của các đột biến KRAS G12D. Khả năng ức chế cả trạng thái ON và OFF không cộng hóa trị và hồ sơ độ an toàn thuận lợi phù hợp với xu hướng mới nổi của các chất ức chế KRAS chọn lọc cao, dễ hấp thu qua đường uống, mở rộng vũ khí chống lại ung thư tuỵ và các khối u rắn khó điều trị khác.
Các kết quả PFS và kiểm soát bệnh tích cực với ozekibart trong sarcoma mô mềm tiến triển là bước đột phá, giải quyết một nhu cầu lớn chưa được đáp ứng và có thể đặt ra một tiêu chuẩn chăm sóc mới. Nghiên cứu này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nhắm mục tiêu thụ thể chết trong oncology và khả thi của liệu pháp kháng thể trong sarcoma.
Việc Eli Lilly mua lại Adverum nhấn mạnh tầm quan trọng chiến lược của các liệu pháp gen sáng tạo cho các bệnh nhãn khoa mãn tính. Sự phát triển của ixo-vec minh họa các tiến bộ trong thiết kế vector và kiểm soát biểu hiện gen có thể ảnh hưởng sâu sắc đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Kết luận
Các tiến bộ lâm sàng gần đây trong ức chế KRAS G12D, hoạt hóa DR5 và liệu pháp gen mắt là những cột mốc đáng chú ý trong oncology và nhãn khoa. Sự thu nhỏ khối u ban đầu và hồ sơ khả năng dung nạp của VS-7375 hỗ trợ việc tiếp tục nghiên cứu như một chất ức chế KRAS G12D hàng đầu. Lợi ích PFS đã đăng ký của ozekibart đánh dấu sự cải thiện đáng kể đầu tiên của liệu pháp toàn thân cho sarcoma mô mềm. Trong khi đó, tiềm năng điều trị của Ixo-vec mang lại hy vọng cho việc quản lý AMD ướt bền vững và tiện lợi hơn. Các thử nghiệm đang diễn ra và các đánh giá quản lý trong những năm tới sẽ xác định cách các tác nhân này tích hợp vào thực hành lâm sàng và cuối cùng cải thiện kết quả của bệnh nhân.
Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng
Thử nghiệm VS-7375 được tài trợ bởi Verastem Oncology. Inhibrx tài trợ thử nghiệm giai đoạn 3 ChonDRAgon (số NCT chưa tiết lộ). Thử nghiệm ARTEMIS của Adverum được Eli Lilly hỗ trợ sau khi mua lại. Các chỉ định quản lý bao gồm FDA Fast Track và RMAT cho ixo-vec, và EMA PRIME status.
Tham khảo
- Canon J, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature 2019; 575:217–223.
- D’Angelo SP, et al. Olaratumab/cyclophosphamide in advanced soft tissue sarcoma: results from a phase 2 study. J Clin Oncol 2017; 35(15_suppl):11000.
- Khanani AM, et al. Durability of Aflibercept Expression from Gene Therapy Vector in Wet AMD. Ophthalmology. 2021;128(5):711-720.