Pemigatinib: Một liệu pháp đích đột phá cho các bệnh bạch cầu tủy/myeloid-lymphoid có sự sắp xếp lại FGFR1

Nổi bật

• Pemigatinib, một chất ức chế mạnh FGFR1-3, đã đạt tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn tổng thể là 74% ở bệnh nhân MLN-FGFR1 mà không có nhóm đối chứng đồng thời.
• Bệnh nhân giai đoạn mạn tính đạt tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đáng kinh ngạc là 96%, trong khi bệnh nhân giai đoạn bạo phát có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 44%.
• Điều trị chủ yếu liên quan đến tăng phosphate máu và viêm miệng có thể kiểm soát được, với việc điều chỉnh liều lượng hiệu quả kiểm soát độc tính.
• Thời gian trung bình của đáp ứng chưa đạt được, cho thấy hiệu quả kéo dài trong bệnh lý huyết học hiếm gặp nhưng ác tính này.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh

Các bệnh bạch cầu tủy/myeloid-lymphoid có sự sắp xếp lại thụ thể yếu tố tăng trưởng sợi collagen 1 (MLN-FGFR1) là các bệnh lý huyết học do sự chuyển vị nhiễm sắc thể 8p11 gây ra các gen fusion FGFR1. Những thay đổi di truyền này gây kích hoạt liên tục hoạt động của kinase FGFR1, dẫn đến sự phân chia tế bào không kiểm soát và kháng thuốc điều trị tiêu chuẩn. Lâm sàng, MLN-FGFR1 được đặc trưng bởi tiến triển bệnh ác tính, tiên lượng xấu và ít lựa chọn điều trị hiệu quả. Các chiến lược điều trị trước đây trước khi áp dụng pemigatinib bao gồm ghép tế bào gốc allogeneic và hóa trị, cả hai đều có thành công hạn chế và gây ra nhiều biến chứng.

Vai trò bệnh lý của các protein fusion FGFR1 đã cung cấp cơ sở lý luận cho việc ức chế đích bằng các chất ức chế chọn lọc FGFR1-3. Pemigatinib là một chất ức chế chọn lọc, hấp thu qua đường miệng của FGFR1-3, đã cho thấy hứa hẹn trong các bệnh lý do FGFR. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 FIGHT-203 đã điều tra hiệu quả và độ an toàn của nó trong nhóm bệnh nhân này để đáp ứng nhu cầu cấp thiết về các liệu pháp đích hiệu quả trong MLN-FGFR1.

Thiết kế nghiên cứu

FIGHT-203 là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, mở, đơn nhánh, không có nhóm đối chứng đồng thời. Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn có MLN-FGFR1 xác nhận đã được đăng ký và nhận pemigatinib uống 13.5 mg mỗi ngày một lần, được sử dụng liên tục hoặc theo chu kỳ hai tuần điều trị sau đó một tuần nghỉ. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, trong khi các điểm cuối phụ bao gồm tỷ lệ đáp ứng di truyền học hoàn toàn và đánh giá độ an toàn và khả năng dung nạp.

Việc lựa chọn bệnh nhân bao gồm những người ở các giai đoạn bệnh khác nhau: giai đoạn mạn tính, giai đoạn bạo phát, hoặc mang sự sắp xếp lại FGFR1 mà không có bệnh tủy xương hoặc bệnh ngoài tủy xương. Các đáp ứng ban đầu được đánh giá bởi các nhà nghiên cứu tại địa điểm theo tiêu chí định nghĩa trong giao thức và sau đó được xem xét và đánh giá tập trung theo hướng dẫn do ủy ban thiết lập.

Kết quả chính

Nghiên cứu đã đăng ký 47 bệnh nhân, trong đó 45 bệnh nhân được xác nhận có sự sắp xếp lại FGFR1 và được bao gồm trong phân tích hiệu quả. Nhóm bao gồm 24 bệnh nhân (53%) ở giai đoạn mạn tính, 18 (40%) ở giai đoạn bạo phát, và ba (7%) có sự sắp xếp lại FGFR1 mà không có bệnh rõ ràng.

Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn tổng thể được đánh giá tập trung là 74% (31/42 bệnh nhân), với 96% (23/24) ở bệnh nhân giai đoạn mạn tính và 44% (8/18) ở bệnh nhân giai đoạn bạo phát. Nghiên cứu cũng báo cáo tỷ lệ đáp ứng di truyền học hoàn toàn là 73% (33/45), bao gồm 88% ở giai đoạn mạn tính, 50% ở giai đoạn bạo phát, và làm sạch di truyền học hoàn toàn ở tất cả ba bệnh nhân chỉ có sự sắp xếp lại.

Thời gian trung bình của đáp ứng chưa đạt được, với khoảng tin cậy 95% từ 27.9 tháng đến chưa đạt được, nhấn mạnh sự kéo dài thời gian đáp ứng với điều trị pemigatinib.

Về độ an toàn, tác dụng phụ bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị phổ biến nhất là tăng phosphate máu, xảy ra ở 76% bệnh nhân. Tác dụng phụ bất lợi phổ biến nhất ở mức độ 3 hoặc cao hơn là viêm miệng, ở 19% bệnh nhân. Việc điều chỉnh liều lượng, bao gồm ngắt quãng (64%), giảm liều (60%), và ngừng thuốc (11%), đã được sử dụng hiệu quả để quản lý độc tính mà không ảnh hưởng đến hiệu quả.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu FIGHT-203 cung cấp bằng chứng thuyết phục về việc ức chế đích FGFR1 như một cách tiếp cận điều trị đột phá trong MLN-FGFR1. Tỷ lệ đáp ứng gần như hoàn toàn ở bệnh nhân giai đoạn mạn tính đánh dấu một bước tiến đáng kể so với kết quả lịch sử, nơi tiên lượng rất kém. Ngay cả ở giai đoạn bạo phát—một giai đoạn ác tính hơn đặc trưng bởi khối u lớn hơn—tỷ lệ đáp ứng 44% là đáng khích lệ, đặc biệt là khi chưa có liệu pháp đích nào trước đây.

Độ an toàn có thể kiểm soát của pemigatinib, đặc biệt là sự phổ biến của tăng phosphate máu và viêm miệng, phù hợp với tác dụng trên đích của ức chế FGFR và đã được xử lý thành công bằng chăm sóc hỗ trợ tiêu chuẩn và điều chỉnh liều. Hơn nữa, sự kéo dài thời gian đáp ứng cho thấy pemigatinib có thể cung cấp kiểm soát bệnh kéo dài, có thể trì hoãn hoặc loại bỏ nhu cầu cho các can thiệp độc hại hơn như ghép tế bào gốc allogeneic.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế đơn nhánh và thiếu nhóm so sánh, đòi hỏi phải cẩn thận khi diễn giải dữ liệu hiệu quả. Ngoài ra, cần theo dõi lâu dài hơn để xác định đầy đủ lợi ích sống sót và hồ sơ an toàn dài hạn. Các nghiên cứu tương lai có thể xác thực thêm các kết quả này và khám phá các phác đồ kết hợp để cải thiện kết quả ở bệnh nhân MLN-FGFR1 giai đoạn bạo phát.

Kết luận

Pemigatinib đại diện cho một liệu pháp đích hứa hẹn cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tủy/myeloid-lymphoid có sự sắp xếp lại FGFR1. Cung cấp tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao, đặc biệt là ở giai đoạn mạn tính, cùng với độc tính có thể kiểm soát, nó giải quyết một nhu cầu cấp thiết chưa được đáp ứng trong loại bệnh lý huyết học hiếm gặp nhưng ác tính này. Mặc dù các kết quả của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 FIGHT-203 cần được xác thực trong các nhóm lớn hơn, pemigatinib có tiềm năng trở thành tiêu chuẩn điều trị mới, cải thiện tiên lượng và chất lượng cuộc sống cho các bệnh nhân này. Nghiên cứu đang diễn ra nên tiếp tục tinh chỉnh các phương pháp điều trị, tối ưu hóa chiến lược liều lượng và khám phá sự cộng hưởng với các phương pháp khác.