Giới thiệu: Sự tái sinh của Y học Chuyển hóa
Tổng quan về việc lập trình lại chuyển hóa, một lần được coi là tác động phụ của tín hiệu onco, đã trở thành trung tâm của y học chính xác. Trung tâm của sự thay đổi này là hiểu biết về chu trình Krebs—không chỉ là trung tâm năng lượng sinh học, mà còn là nguồn của các oncometabolite thúc đẩy ung thư thông qua thay đổi epigenetic và tín hiệu. Đột biến trong các enzym như fumarate hydratase (FH), succinate dehydrogenase (SDH) và isocitrate dehydrogenase (IDH) dẫn đến tích tụ các chất trung gian ổn định các yếu tố gây thiếu máu cục bộ (HIFs), ngay cả khi có oxy. Tình trạng ‘giả thiếu máu cục bộ’ này kích thích sự tăng sinh mạch máu và chuyển đổi chuyển hóa hướng tới glycolysis có khí. Thử nghiệm BRISK (KCSG AL22-16) đại diện cho một nỗ lực quan trọng để khai thác những điểm yếu này bằng cách sử dụng phương pháp tiếp cận đa mục tiêu với bevacizumab và erlotinib.
Lý do cơ chế: Kết hợp ức chế VEGF và EGFR
Lý do sinh học để kết hợp bevacizumab (một ức chế VEGF-A) và erlotinib (một ức chế tyrosine kinase EGFR) trong các khối u đột biến chu trình Krebs là đa dạng. Thứ nhất, tình trạng giả thiếu máu cục bộ do thiếu hụt FH hoặc SDH dẫn đến sự ổn định liên tục của HIF-1α, điều này làm tăng biểu hiện yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF). Điều này tạo ra sự phụ thuộc cao vào sự tăng sinh mạch máu do VEGF. Thứ hai, tín hiệu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) đã được chứng minh là làm tăng cường glycolysis có khí (hiệu ứng Warburg) và cung cấp tín hiệu sống sót để tránh stress chuyển hóa. Bằng cách đồng thời chặn động lực tăng sinh mạch máu và hỗ trợ glycolysis do tín hiệu EGFR, các bác sĩ hy vọng sẽ ‘đói’ các khối u có tính chất chuyển hóa độc đáo này.
Thiết kế và Phương pháp nghiên cứu
Đối tượng bệnh nhân
Thử nghiệm BRISK là một thử nghiệm giai đoạn II mở, đa trung tâm. Đối tượng đủ điều kiện phải có các khối u rắn tiến triển mang đột biến bệnh lý đã được xác nhận trong FH, IDH1/2, SDHx, hoặc MDH2. Bệnh nhân cần có bệnh có thể đo lường theo tiêu chí RECIST v1.1 hoặc RANO 2.0 cho các khối u não. Đối tượng nghiên cứu đa dạng, phản ánh phổ rộng của các loại ung thư có thể mang những khuyết tật chuyển hóa này.
Can thiệp và Điểm kết thúc
Đối tượng nhận phác đồ kết hợp bao gồm bevacizumab (10 mg/kg tiêm tĩnh mạch vào Ngày 1) và erlotinib (150 mg uống một lần mỗi ngày). Chu kỳ điều trị là 14 ngày. Điểm kết thúc chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR). Các điểm kết thúc thứ cấp bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống tổng thể (OS) và an toàn. Thử nghiệm cũng bao gồm phân tích transcriptomic khám phá để xác định các dấu hiệu sinh học tiềm năng của đáp ứng và kháng thuốc.
Kết quả chính: Phân tích kết quả
Efficacy tổng thể
Từ tháng 2 đến tháng 11 năm 2023, 35 bệnh nhân đã được tuyển chọn. Nhóm bao gồm 19 bệnh nhân mắc ung thư đường mật (BTC, 54.3%), 7 bệnh nhân mắc khối u não (20.0%) và 5 bệnh nhân mắc ung thư tế bào thận thiếu hụt FH (FH-deficient RCC, 17.1%). Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) tổng thể trên tất cả các loại khối u là 37.1%, bao gồm một đáp ứng hoàn toàn (CR) và 12 đáp ứng một phần (PR). Có lẽ quan trọng hơn, tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) đạt 85.7%, cho thấy sự kết hợp này rất hiệu quả trong việc ổn định bệnh ở những nhóm khó điều trị.
Hiệu quả theo nhóm
Hiệu quả thay đổi đáng kể theo loại khối u, cung cấp manh mối cho thiết kế thử nghiệm trong tương lai:
- Ung thư tế bào thận thiếu hụt FH: Nhóm này cho thấy phản ứng mạnh mẽ nhất, với ORR là 80.0%. Điều này xác nhận các quan sát trước đó rằng các khối u thiếu hụt FH cực kỳ nhạy cảm với sự kết hợp bevacizumab-erlotinib.
- Ung thư đường mật (BTC): Bệnh nhân mắc BTC (thường mang đột biến IDH) đạt ORR là 36.8%, một kết quả đáng chú ý cho một nhóm thường có ít lựa chọn điều trị ở giai đoạn thứ ba.
- Khối u não: ORR là 28.6%, cho thấy hoạt tính ngay cả qua hàng rào máu-não, mặc dù ít rõ ràng hơn so với các vị trí hệ thống khác.
Kết quả sống còn
Tại thời điểm theo dõi trung bình 11.7 tháng, thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) cho toàn bộ nhóm là 8.3 tháng. Thời gian sống tổng thể trung bình chưa đạt được tại thời điểm cắt dữ liệu, cho thấy lợi ích kéo dài cho một phần đáng kể đối tượng.
Nhận xét dịch chuyển: Các dấu hiệu transcriptomic của đáp ứng
Các nhà nghiên cứu đã thực hiện phân tích transcriptomic khám phá để hiểu tại sao một số bệnh nhân đáp ứng tốt hơn những người khác. Họ phát hiện ra rằng bệnh nhân có PFS thuận lợi cho thấy sự phong phú trong các con đường VEGF và miễn dịch. Ngược lại, những người có PFS kém cho thấy sự phong phú trong các con đường liên quan đến chuyển hóa axit amin, chuyển hóa axit béo và phosphorylation oxit (OXPHOS). Điều này cho thấy rằng các khối u có khả năng duy trì OXPHOS hoặc sử dụng nguồn nhiên liệu thay thế (như axit béo) có thể kháng lại stress chuyển hóa do ức chế VEGF và EGFR.
An toàn và khả năng chịu đựng
Hồ sơ an toàn của sự kết hợp này phù hợp với độc tính đã biết của từng chất. Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm phát ban, tiêu chảy và tăng huyết áp. Không có tín hiệu an toàn mới hoặc bất ngờ được quan sát trong quá trình thử nghiệm, cho thấy rằng phác đồ này có thể chấp nhận được cho bệnh nhân mắc các khối u rắn tiến triển, miễn là họ được theo dõi cho các tác dụng phụ mạch máu và da.
Bình luận chuyên gia: Ý nghĩa lâm sàng và hạn chế
Thử nghiệm BRISK là một bước tiến quan trọng hướng tới cách tiếp cận ‘không phân biệt mô học’ cho các đột biến chuyển hóa. Mặc dù hiệu quả trong ung thư tế bào thận thiếu hụt FH dự kiến dựa trên công trình của Srinivasan et al. tại NCI, hoạt tính trong BTC và các khối u rắn khác là một phát hiện mới và đáng hoan nghênh. Điều này cho thấy rằng hậu quả chuyển hóa của các đột biến chu trình Krebs tạo ra một mục tiêu điều trị chung cho các cơ quan gốc khác nhau.
Tuy nhiên, thử nghiệm có những hạn chế. Mẫu nhỏ và nhóm đối tượng đa dạng. Hơn nữa, dữ liệu transcriptomic khám phá, mặc dù thú vị, cần được xác nhận trong các nhóm lớn hơn, triển vọng. Việc phát hiện rằng sự phong phú của OXPHOS tương quan với kháng thuốc là đặc biệt thú vị, vì nó có thể chỉ ra nhu cầu về các phác đồ kết hợp ba chất cũng nhắm mục tiêu vào ty thể trong các trường hợp kháng thuốc.
Kết luận
Sự kết hợp của bevacizumab và erlotinib cho thấy hiệu quả hứa hẹn trong các khối u rắn tiến triển có đột biến gen chu trình Krebs. Với ORR là 37.1% và DCR là 85.7%, phác đồ này cung cấp một lựa chọn mạnh mẽ cho bệnh nhân mắc các khối u do chuyển hóa giả thiếu máu cục bộ. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác nhận những phát hiện này trong các nhóm mô học cụ thể, như BTC có đột biến IDH, và điều tra vai trò của tính linh hoạt chuyển hóa trong kháng thuốc.
Hỗ trợ và Thông tin Thử nghiệm Lâm sàng
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Nhóm Nghiên cứu Ung thư Hàn Quốc (KCSG) và đã được đăng ký là KCSG AL22-16. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05342467 (hoặc đăng ký tương đương địa phương).