Pembrolizumab tiền phẫu thuật và sau phẫu thuật trong ung thư vòm họng và cổ giai đoạn tiến triển cục bộ: Tổng quan thử nghiệm giai đoạn 3 và ý nghĩa lâm sàng

Tổng quan

• Pembrolizumab tiền phẫu thuật và sau phẫu thuật được thêm vào phẫu thuật tiêu chuẩn và điều trị bổ trợ đáng kể cải thiện tỷ lệ sống không biến cố sau 3 năm ở bệnh nhân ung thư vòm họng và cổ giai đoạn tiến triển cục bộ (HNSCC).
• Lợi ích được quan sát ở các nhóm dựa trên mức độ biểu hiện PD-L1 (CPS ≥10 và CPS ≥1) cũng như tổng thể dân số bệnh nhân.
• Pembrolizumab tiền phẫu thuật không giảm tỷ lệ hoàn thành phẫu thuật, nhấn mạnh khả năng thực hiện trong bối cảnh tiền phẫu thuật và sau phẫu thuật.
• Hồ sơ an toàn phù hợp với các độc tính đã biết của pembrolizumab, với các sự cố bất lợi do miễn dịch có thể quản lý và không có tín hiệu an toàn bất ngờ.

Nền tảng

Ung thư vòm họng và cổ (HNSCC) là một gánh nặng sức khỏe toàn cầu lớn do bản chất hung hãn và xu hướng tái phát mặc dù điều trị đa mô đun tiêu chuẩn, bao gồm phẫu thuật và xạ trị có hoặc không có hóa trị. Mặc dù các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm vào trục programmed death 1 (PD-1) đã cách mạng hóa việc quản lý HNSCC tái phát/métastatique, vai trò của chúng như liệu pháp tiền phẫu thuật và sau phẫu thuật trong bệnh tiến triển cục bộ vẫn chưa rõ ràng.

Việc sử dụng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trước và sau phẫu thuật nhằm tăng cường đáp ứng miễn dịch chống khối u, loại bỏ bệnh métastatique vi thể và cải thiện kết quả dài hạn. Điểm số tích hợp dương tính (CPS) của biểu hiện PD-L1 đóng vai trò là sinh thiết dự đoán cho phản ứng với liệu pháp miễn dịch trong HNSCC, với mức độ cao hơn tương ứng với lợi ích tăng lên.

Nội dung chính

Thiết kế nghiên cứu và dân số bệnh nhân

Thử nghiệm KEYNOTE-689 (NCT03765918) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở, đối chứng giai đoạn 3 đã tuyển chọn 714 bệnh nhân HNSCC tiến triển cục bộ. Bệnh nhân được ngẫu nhiên 1:1 để nhận hoặc chỉ chăm sóc tiêu chuẩn—phẫu thuật theo sau bằng xạ trị bổ trợ có hoặc không có cisplatin—hoặc kết hợp với pembrolizumab (hai chu kỳ pembrolizumab tiền phẫu thuật cộng với mười lăm chu kỳ pembrolizumab sau phẫu thuật với liều 200 mg mỗi ba tuần).

Bệnh nhân được phân tầng dựa trên biểu hiện PD-L1, được đo bằng điểm số tích hợp dương tính (CPS), với phân tích được thực hiện trong ba nhóm: CPS≥10, CPS≥1 và toàn bộ dân số điều trị theo chỉ định.

Kết quả hiệu quả chính

Tại thời điểm theo dõi trung bình 38,3 tháng, việc thêm pembrolizumab đạt cải thiện đáng kể về tỷ lệ sống không biến cố (EFS):

• Dân số CPS-10: Tỷ lệ EFS sau 36 tháng là 59,8% so với 45,9% trong nhóm đối chứng (HR 0,66; KTC 95%, 0,49-0,88; P=0,004).
• Dân số CPS-1: 58,2% so với 44,9% trong nhóm đối chứng (HR 0,70; KTC 95%, 0,55-0,89; P=0,003).
• Dân số tổng thể: 57,6% so với 46,4% trong nhóm đối chứng (HR 0,73; KTC 95%, 0,58-0,92; P=0,008).

Những kết quả này cho thấy lợi ích nhất quán qua các nhóm dựa trên sinh học, cho thấy pembrolizumab cải thiện kiểm soát bệnh dài hạn ngoài phẫu thuật tiêu chuẩn và xạ trị/ hóa trị bổ trợ.

Khả thi phẫu thuật và hồ sơ an toàn

Tỷ lệ hoàn thành phẫu thuật giữa các nhóm là tương đương (~88%), xác nhận rằng pembrolizumab tiền phẫu thuật không làm chậm hoặc ảnh hưởng đến khả năng phẫu thuật. Sự kiện bất lợi liên quan đến điều trị cấp 3 hoặc cao hơn xảy ra với tần suất tương tự trong nhóm pembrolizumab (44,6%) và nhóm đối chứng (42,9%), với các trường hợp tử vong liên quan đến điều trị hiếm (1,1% so với 0,3%). Điều quan trọng là các độc tính miễn dịch cấp 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 10,0% bệnh nhân nhận pembrolizumab, phù hợp với hồ sơ đã biết của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Nhận xét cơ chế và dịch chuyển

Pembrolizumab, một kháng thể đơn dòng nhắm vào PD-1, khôi phục lại đáp ứng của tế bào T mệt mỏi, cho phép tăng cường đáp ứng miễn dịch chống khối u. Việc sử dụng pembrolizumab tiền phẫu thuật có thể kích thích đáp ứng miễn dịch hệ thống khi gánh nặng kháng nguyên khối u còn nguyên vẹn, có thể dẫn đến ký ức miễn dịch giảm nguy cơ tái phát. Tiếp tục sử dụng pembrolizumab sau phẫu thuật duy trì giám sát miễn dịch trong giai đoạn quan trọng của việc loại bỏ bệnh métastatique vi thể.

Việc sử dụng CPS làm sinh thiết dự đoán được nhấn mạnh bởi những cải thiện về kết quả đặc biệt trong các khối u CPS≥10, liên kết mức độ biểu hiện PD-L1 với hiệu quả điều trị miễn dịch mạnh mẽ hơn.

Bình luận chuyên gia

KEYNOTE-689 đại diện cho một nghiên cứu mang tính bước ngoặt, xác lập lợi ích lâm sàng của pembrolizumab tiền phẫu thuật và sau phẫu thuật trong HNSCC tiến triển cục bộ. Thiết kế vững chắc và phân tích dựa trên sinh học toàn diện cung cấp bằng chứng cấp cao hỗ trợ việc đưa liệu pháp miễn dịch này vào các phác đồ điều trị với mục đích chữa khỏi.

Hướng dẫn từ các hội đồng ung thư sẽ có khả năng tiến triển để khuyến nghị ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tiền phẫu thuật và sau phẫu thuật đặc biệt cho bệnh nhân dương tính với PD-L1. Tuy nhiên, cần tiếp tục cảnh giác về các sự cố liên quan đến miễn dịch và kết quả dài hạn.

Một số hạn chế bao gồm thiết kế mở và nhu cầu về dữ liệu sống sót tổng thể dài hạn. Hiệu quả so sánh với các phương pháp miễn dịch hoặc nhắm mục tiêu mới nổi khác cần nghiên cứu thêm.

Kết luận

Pembrolizumab tiền phẫu thuật và sau phẫu thuật được thêm vào phẫu thuật tiêu chuẩn và điều trị bổ trợ đáng kể cải thiện tỷ lệ sống không biến cố ở bệnh nhân HNSCC tiến triển cục bộ, cung cấp một chiến lược miễn dịch tiền tuyến mới. Cách tiếp cận này khả thi, an toàn và hiệu quả qua các mức độ biểu hiện PD-L1 với độc tính có thể quản lý, đại diện cho một bước tiến cụ thể trong điều trị đa mô đun ung thư vòm họng và cổ.

Hướng đi trong tương lai bao gồm tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân, tích hợp các sinh học phân tử và kết hợp liệu pháp miễn dịch với các tác nhân mới để cải thiện kết quả hơn nữa.

Tham khảo

• Uppaluri R, Haddad RI, Tao Y, Le Tourneau C, Lee NY, Westra W, et al. Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab in Locally Advanced Head and Neck Cancer. N Engl J Med. 2025 Jul 3;393(1):37-50. doi:10.1056/NEJMoa2415434. PMID: 40532178.
• Grau C, et al. Immune checkpoint blockade in head and neck cancer – rationale and future directions. Oral Oncol. 2023;141:105574. doi:10.1016/j.oraloncology.2023.105574.
• Ferris RL, et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856-1867. doi:10.1056/NEJMoa1602252.
• Clifford G, et al. PD-L1 as a biomarker in head and neck squamous cell carcinoma: current perspectives and future potential. Front Oncol. 2024;14:1002957. doi:10.3389/fonc.2024.1002957.