Kết quả dài hạn của decitabine/cedazuridine đường uống phối hợp venetoclax ở bệnh nhân cao tuổi hoặc không phù hợp điều trị tích cực mắc bạch cầu cấp dòng tủy mới chẩn đoán

Điểm nổi bật

• Phác đồ decitabine/cedazuridine đường uống phối hợp với venetoclax mang lại một liệu pháp cảm ứng và củng cố hoàn toàn đường uống, hiệu quả cho bệnh nhân cao tuổi hoặc không phù hợp với điều trị tích cực bị bạch cầu cấp dòng tủy (Acute Myeloid Leukemia, AML) mới chẩn đoán.
• Theo dõi dài hạn cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (Overall Response Rate, ORR) và tỷ lệ âm tính với bệnh tồn lưu tối thiểu/đo được (Measurable Residual Disease, MRD) đầy hứa hẹn, đặc biệt ở AML nguyên phát, với thời gian sống còn toàn bộ (Overall Survival, OS) trung vị khoảng 12–13 tháng trong quần thể nguy cơ cao này.
• AML thứ phát, thường đi kèm đặc điểm gen bất lợi và đã từng tiếp xúc với liệu pháp hypomethylating, cho thấy tỷ lệ đáp ứng thấp hơn và thời gian sống còn ngắn hơn, nhấn mạnh nhu cầu về các chiến lược đổi mới trong phân nhóm này.
• Đường dùng uống cải thiện sự thuận tiện cho người bệnh và giảm gánh nặng nguồn lực y tế, với hồ sơ an toàn thuận lợi tương tự các nghiên cứu trước đây về tác nhân hypomethylating đường tĩnh mạch phối hợp venetoclax.

Bối cảnh

Bạch cầu cấp dòng tủy (AML) chủ yếu gặp ở người lớn tuổi, với tuổi trung vị lúc chẩn đoán khoảng 68 tuổi. Nhiều bệnh nhân không phù hợp với hóa trị cảm ứng tích cực do tuổi cao, suy yếu hoặc bệnh đi kèm. Các tác nhân hypomethylating (Hypomethylating Agents, HMAs) như azacitidine và decitabine phối hợp với venetoclax, một chất ức chế chọn lọc BCL-2, đã trở thành điều trị hàng đầu cho nhóm bệnh nhân này, giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ lui bệnh và sống còn so với đơn trị HMA. Tuy nhiên, HMA truyền thống được dùng theo đường tiêm, đòi hỏi phải đến cơ sở y tế thường xuyên và tạo gánh nặng đáng kể cho người bệnh cao tuổi hoặc suy yếu.

Sự phát triển của công thức decitabine đường uống phối hợp với cedazuridine, một chất ức chế cytidine deaminase giúp tăng sinh khả dụng đường uống, cho phép xây dựng một phác đồ HMA hoàn toàn đường uống. Các nghiên cứu giai đoạn sớm cho thấy tính tương đương dược động học với decitabine đường tĩnh mạch. Hơn nữa, phối hợp decitabine/cedazuridine đường uống với venetoclax đường uống nhằm tiếp tục cải thiện khả năng tiếp cận và tính thuận tiện trong khi vẫn duy trì hiệu quả.

Nội dung chính

Phát triển lâm sàng và bằng chứng về decitabine/cedazuridine đường uống phối hợp venetoclax

Decitabine/cedazuridine đường uống đã được cơ quan quản lý tại châu Âu phê duyệt cho AML và hội chứng loạn sản tủy trên cơ sở dữ liệu dược động học và lâm sàng chứng minh tính tương đương với decitabine đường tĩnh mạch. Thử nghiệm ASCERTAIN-V pha 1–2 đã khảo sát phối hợp decitabine/cedazuridine đường uống với venetoclax đường uống ở bệnh nhân ≥75 tuổi hoặc không đủ điều kiện cho cảm ứng tích cực. Không ghi nhận tương tác dược động học giữa các thuốc, xác nhận tính tương thích. Trong nhóm then chốt pha 2b (N=101), ghi nhận tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn (Complete Remission, CR) là 47% và tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn tổng hợp (CR + CRi) là 63%, với OS trung vị 15,5 tháng và độc tính ức chế tủy xương có thể kiểm soát được (N Engl J Med. 2026;394(21):2107–2116) [PMID: 42235013].

Theo dõi dài hạn decitabine/cedazuridine đường uống phối hợp venetoclax: dữ liệu pha II trong thực hành thực tế

Nghiên cứu pha II đơn trung tâm gần đây do Htut và cộng sự công bố (Haematologica, 2026) báo cáo kết cục theo dõi kéo dài ở 68 bệnh nhân cao tuổi hoặc không phù hợp điều trị tích cực mắc AML mới chẩn đoán, được điều trị bằng decitabine/cedazuridine đường uống phối hợp venetoclax. Tuổi trung vị là 79, và hơn một nửa bệnh nhân có tình trạng hoạt động ECOG ≥2, phản ánh một quần thể nguy cơ cao.

Nghiên cứu phân tầng kết cục theo phân nhóm AML — 32 bệnh nhân mắc AML nguyên phát và 36 bệnh nhân mắc AML thứ phát (sau hội chứng loạn sản tủy hoặc đã từng dùng HMA ở 16%). Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) là 75% ở AML nguyên phát so với 58% ở AML thứ phát. Tỷ lệ âm tính MRD ở những bệnh nhân đáp ứng tương đương nhau (58% so với 56%). OS trung vị là 12,7 tháng (KTC 95%, 9,1–20,3) ở AML nguyên phát và 7,2 tháng (KTC 95%, 3,6–29,9) ở AML thứ phát (P=0,61). Thời gian sống không bệnh tái phát (Relapse-Free Survival, RFS) tương tự giữa hai nhóm (9,2 so với 11,7 tháng, P=0,56). Không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ tái phát hoặc tử vong không do tái phát.

Những kết quả này củng cố hoạt tính lâm sàng và khả năng dung nạp của phác đồ hoàn toàn đường uống, đồng thời nhấn mạnh tính dễ tổn thương đặc biệt và thách thức điều trị của AML thứ phát, trong đó cần tiếp tục khám phá các tác nhân mới và chiến lược phối hợp.

Các nghiên cứu so sánh và bổ trợ

Nhiều nghiên cứu đã so sánh venetoclax phối hợp HMA với hóa trị cảm ứng tích cực kinh điển ở các quần thể khác nhau. Ở bệnh nhân trẻ, đủ điều kiện điều trị, các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy venetoclax phối hợp decitabine tạo ra tỷ lệ lui bệnh không kém hơn và an toàn tốt hơn so với hóa trị tích cực (Blood 2025; 145(22):2645-2655) [PMID: 40009498].

Ở bệnh nhân AML tái phát/kháng trị cao tuổi, venetoclax phối hợp azacitidine cho thấy hiệu quả tương đương nhưng gây phát ban và tiêu chảy nhiều hơn so với các phác đồ D-CAG dựa trên decitabine (Chinese J Hematol, 2026) [PMID: 41991313]. Ngoài ra, VD-CAG (venetoclax phối hợp decitabine, cytarabine, aclarubicin, G-CSF) cho thấy tỷ lệ lui bệnh cao ngay cả ở AML thứ phát, cần được xác nhận thêm trên các quần thể lớn hơn (Ann Hematol, 2024) [PMID: 39589493].

Tầm quan trọng tiên lượng của việc đạt âm tính MRD với các phác đồ venetoclax-HMA đã được chứng minh nhất quán, liên quan đến thời gian lui bệnh dài hơn và OS tốt hơn (Blood Adv 2021;5(7):1876-1883) [PMID: 33792630]. Điều này ủng hộ việc điều chỉnh điều trị dựa trên MRD ở quần thể này.

Hiểu biết cơ chế và chuyển dịch lâm sàng

Decitabine và cedazuridine ức chế DNA methyltransferase, dẫn đến giảm methyl hóa và tái hoạt hóa các gen ức chế khối u, trong khi venetoclax tác động lên con đường chống apoptosis BCL-2, làm gián đoạn sự sống còn của tế bào bạch cầu. Sự phối hợp này gây cảm ứng apoptosis hiệp đồng trong các blast AML, bao gồm cả các trường hợp mang đột biến nguy cơ bất lợi.

Tiếp xúc trước đó với HMA và các đặc điểm bộ gen phức tạp ở AML thứ phát có thể tạo ra kháng trị thông qua các thay đổi ở đường truyền tín hiệu biểu sinh và apoptosis, giải thích tỷ lệ đáp ứng thấp hơn và nhấn mạnh nhu cầu về các tác nhân mới hoặc các liệu pháp phối hợp nhắm vào những cơ chế này.

Bình luận chuyên gia

Sự hiện diện của phối hợp hoàn toàn đường uống decitabine/cedazuridine với venetoclax là một tiến bộ đáng kể đối với bệnh nhân AML cao tuổi hoặc không phù hợp điều trị tích cực, vốn thường gặp khó khăn về hậu cần khi sử dụng liệu pháp đường tiêm. Đặc tính dược động học thuận lợi và không có tương tác thuốc giúp dễ dàng quản lý ngoại trú và có thể cải thiện chất lượng sống.

Mặc dù tỷ lệ đáp ứng và kết cục sống còn gần tương đương với các phác đồ đường tĩnh mạch đã được báo cáo, cách tiếp cận này đặc biệt có lợi cho bệnh nhân AML nguyên phát. Bệnh nhân AML thứ phát, với sinh học bệnh phức tạp hơn và tiền sử tiếp xúc HMA trước đó, vẫn có kết cục kém hơn, cho thấy còn tồn tại nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng.

Thời gian theo dõi trung vị dài trong nghiên cứu pha II gần đây giúp mở rộng hiểu biết về độ bền hiệu quả và an toàn theo thời gian. MRD âm tính vẫn là một dấu ấn sinh học tiên lượng có giá trị và nên được đưa vào đánh giá lâm sàng thường quy để định hướng quyết định điều trị.

Các hạn chế bao gồm thiết kế đơn trung tâm và cỡ mẫu hạn chế cho các phân tích phân nhóm. Cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô lớn so sánh phác đồ HMA đường uống với đường tĩnh mạch phối hợp venetoclax để xác nhận kết quả và tối ưu hóa lịch dùng thuốc, bao gồm các điều chỉnh nhằm giảm ức chế tủy xương.

Các cơ quan hướng dẫn như NCCN hiện đã đưa venetoclax phối hợp HMA vào điều trị hàng đầu cho bệnh nhân không phù hợp với cảm ứng tích cực; các phác đồ đường uống có thể sớm được tích hợp cùng các khuyến nghị thích hợp về liều dùng và theo dõi.

Kết luận

Decitabine/cedazuridine đường uống phối hợp venetoclax là một lựa chọn điều trị hàng đầu hoàn toàn đường uống, hiệu quả, an toàn và thuận tiện cho bệnh nhân cao tuổi hoặc không phù hợp điều trị tích cực mắc AML mới chẩn đoán. Tỷ lệ đáp ứng và kết cục sống còn dài hạn ở AML nguyên phát rất đáng khích lệ, với hồ sơ an toàn có thể kiểm soát và tỷ lệ MRD âm tính cao.

Tuy nhiên, AML thứ phát vẫn là một phân nhóm đầy thách thức với tỷ lệ đáp ứng và sống còn thấp hơn dù đã dùng liệu pháp này, nhấn mạnh nhu cầu tiếp tục nghiên cứu các tác nhân mới và chiến lược điều trị cá thể hóa.

Phác đồ đường uống có tiềm năng cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân và giảm sử dụng nguồn lực y tế, phù hợp với xu hướng chung hướng tới chăm sóc ung thư ngoại trú và lấy người bệnh làm trung tâm.

Các hướng nghiên cứu trong tương lai bao gồm các nghiên cứu đa trung tâm quy mô lớn, điều chỉnh điều trị dựa trên MRD và khám phá các cách phối hợp thuốc nhằm nâng cao hơn nữa kết quả, đặc biệt ở các phân nhóm AML nguy cơ cao.

Tài liệu tham khảo

• Htut TW et al. Long-term follow-up of oral decitabine/cedazuridine plus venetoclax for older or unfit patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Haematologica. 2026 Jul 2. PMID: 42389833.
• Wang ES et al. All-Oral Treatment of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2026 Jun 4;394(21):2107-2116. PMID: 42235013.
• DiNardo CD et al. Venetoclax plus azacitidine or decitabine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: Long term follow-up from a phase 1b study. Am J Hematol. 2021 Feb;96(2):208-217. PMID: 33119898.
• Kadia TM et al. Venetoclax and decitabine vs intensive chemotherapy as induction for young patients with newly diagnosed AML. Blood. 2025 May 29;145(22):2645-2655. PMID: 40009498.
• Sun Y et al. Comparison of efficacy and safety of venetoclax plus azacitidine versus D-CAG regimen in elderly patients with relapsed or refractory AML. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2026 Mar;47(3):262-269. PMID: 41991313.
• Feng M et al. Venetoclax plus D-CAG for elderly or unfit patients with newly diagnosed AML: a multicenter prospective study. Ann Hematol. 2024 Dec;103(12):5315-5323. PMID: 39589493.
• Swerdlow SH et al. Prognostic value of measurable residual disease after venetoclax and decitabine in AML. Blood Adv. 2021 Apr 13;5(7):1876-1883. PMID: 33792630.