Lenvatinib kết hợp với Pembrolizumab cho thấy hứa hẹn đối với bệnh thymoma B3 và thymic carcinoma kháng platina giai đoạn tiến triển: Những hiểu biết từ thử nghiệm giai đoạn 2 PECATI

Nổi bật

Lenvatinib kết hợp với pembrolizumab đạt tỷ lệ sống không tiến triển 5 tháng là 88,4% ở bệnh nhân thymoma B3 và thymic carcinoma di căn đã được điều trị trước, vượt qua các đối chứng lịch sử. Điều trị cho thấy khả năng quản lý an toàn, với suy giáp và mệt mỏi là các tác dụng phụ phổ biến nhất. Tác dụng độc hại liên quan đến miễn dịch, mặc dù được quan sát ở một số bệnh nhân, nói chung là có thể kiểm soát được, và không có ca tử vong liên quan đến điều trị.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Các khối u biểu mô thymus (TETs), bao gồm thymoma B3 và thymic carcinoma, là những ung thư hiếm gặp ở vùng trước trung thất, đặc trưng bởi các đặc điểm bệnh lý và hành vi lâm sàng đa dạng. Bệnh ở giai đoạn tiến triển thường có diễn tiến hung ác và tiên lượng xấu. Hóa trị dựa trên platina vẫn là phương pháp điều trị chính đầu tiên; tuy nhiên, các lựa chọn điều trị hạn chế cho bệnh nhân kháng hoặc tái phát sau các phác đồ platina. Không có tiêu chuẩn điều trị thứ hai được chấp nhận toàn cầu cho các bệnh nhân này, làm nổi bật nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng.

Loại thymoma B3 và thymic carcinoma, đặc biệt ở giai đoạn di căn, cho thấy kháng thuốc điều trị thông thường và xu hướng tiến triển nhanh chóng. Các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch đã cho thấy một số hoạt tính trong thymic carcinoma nhưng đi kèm với độc tính tự miễn đáng kể ở nhóm bệnh nhân này. Ngược lại, lenvatinib, một chất ức chế kinase tyrosine đa mục tiêu, đã cho thấy hoạt tính chống khối u trong các khối u rắn khác nhau, bao gồm thymic carcinoma, bằng cách nhắm vào các con đường sinh mạch và tăng sinh khối u. Kết hợp lenvatinib với pembrolizumab, một chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch chống PD-1, nhằm tận dụng sự tương hỗ giữa ức chế nhắm mục tiêu và kích hoạt miễn dịch.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm PECATI là một nghiên cứu đơn nhánh, giai đoạn 2 được thực hiện tại 11 bệnh viện ở Pháp, Ý và Tây Ban Nha, nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn của lenvatinib kết hợp với pembrolizumab ở bệnh nhân thymoma B3 và thymic carcinoma di căn đã được điều trị trước.

Các đối tượng đủ điều kiện là người lớn từ 18 tuổi trở lên, có trạng thái hiệu suất ECOG 0-1, được xác nhận bệnh lý là thymoma B3 hoặc thymic carcinoma, và bệnh di căn tái phát hoặc tiến triển mặc dù đã trải qua ít nhất một liệu pháp hóa trị dựa trên platina trước đó. Các bệnh nhân mắc bệnh tự miễn bị loại trừ để giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch.

Điều trị bao gồm uống lenvatinib 20 mg mỗi ngày kết hợp với pembrolizumab 200 mg truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần. Điều trị tiếp tục lên đến 35 chu kỳ (khoảng 2 năm) trừ khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được đòi hỏi ngừng điều trị.

Tiêu chí chính là tỷ lệ sống không tiến triển 5 tháng (PFS), được đo từ thời điểm bắt đầu điều trị đến khi ghi nhận bệnh tiến triển hoặc tử vong. Giả thuyết không cho rằng tỷ lệ PFS 5 tháng là 50% hoặc thấp hơn, trong khi giả thuyết thay thế nhắm đến tỷ lệ PFS ít nhất 68,6%, dựa trên các đối chứng lịch sử của TETs kháng platina. An toàn và khả năng dung nạp được đánh giá ở tất cả các đối tượng đã nhận ít nhất một liều điều trị.

Kết quả chính

Từ tháng 5 năm 2022 đến tháng 2 năm 2024, 43 đối tượng (tuổi trung bình 57 tuổi, 42% nữ) bắt đầu điều trị: 36 (84%) mắc thymic carcinoma và 7 (16%) mắc thymoma B3. Mức độ nghiêm trọng của bệnh là cao, với 65% ở giai đoạn IVB và 53% có ba hoặc nhiều hơn các vị trí di căn, bao gồm di căn gan ở 37%.

Sau thời gian theo dõi trung bình 10,6 tháng, nghiên cứu đã đạt được tiêu chí chính, với tỷ lệ PFS 5 tháng mạnh mẽ là 88,4% (khoảng tin cậy 90% [CI], 79,8%-96,7%), vượt xa mục tiêu giả thuyết thay thế đã định. Điều này cho thấy hoạt tính chống khối u đáng kể ở nhóm bệnh nhân đã được điều trị trước. Tỷ lệ PFS cao đặc biệt đáng chú ý, đặc biệt khi so sánh với hiệu quả hạn chế của các phương pháp điều trị hiện tại cho bệnh thymic kháng platina.

Về mặt an toàn, các tác dụng phụ xuất hiện trong quá trình điều trị (TEAEs) gần như phổ biến (98%), với suy giáp (63%) và mệt mỏi (58%) phổ biến nhất. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị mức độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 37% bệnh nhân. Các sự cố nghiêm trọng được báo cáo ở 40%, với các tác dụng độc hại liên quan đến miễn dịch (ví dụ, giải phóng enzym gan, viêm ruột, viêm phổi, viêm cơ tim, viêm não) xảy ra ở 14% và đòi hỏi quản lý kịp thời. Quan trọng là không có ca tử vong liên quan đến điều trị, cho thấy khả năng an toàn có thể chấp nhận được với việc theo dõi kỹ lưỡng.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm PECATI cung cấp bằng chứng thuyết phục ủng hộ sự kết hợp của lenvatinib và pembrolizumab như một phác đồ cứu chữa hiệu quả cho bệnh thymoma B3 và thymic carcinoma tiến triển kháng platina. Tỷ lệ PFS 5 tháng 88,4% đối lập thuận lợi với các nghiên cứu trước đây về liệu pháp miễn dịch đơn thuần hoặc các chất nhắm mục tiêu trong tình huống khối u hiếm gặp này.

Về mặt sinh học, ức chế VEGFR và các kinase thụ thể tyrosine khác của lenvatinib có thể làm tăng cường ức chế PD-1 bằng cách điều chỉnh môi trường xung quanh khối u, tăng cường xâm nhập và phản ứng miễn dịch. Hiệu ứng cộng hưởng này có thể là nền tảng của các lợi ích lâm sàng được quan sát.

Tuy nhiên, các bác sĩ nên cảnh giác với các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch, vì chúng có thể nghiêm trọng nhưng có thể kiểm soát được với các quy trình đã được thiết lập. Việc loại trừ bệnh nhân mắc bệnh tự miễn giúp hạn chế rủi ro.

Hạn chế bao gồm thiết kế đơn nhánh và kích thước mẫu nhỏ, vốn là đặc điểm cố hữu của các nghiên cứu về khối u hiếm gặp, nhấn mạnh cần phải có các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn để xác nhận hiệu quả và đặc trưng hóa an toàn hơn. Ngoài ra, sự đa dạng của các subtype thymoma B3 và thymic carcinoma có thể ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị và cần được nghiên cứu.

Kết luận

Thử nghiệm giai đoạn 2 PECATI đánh dấu một bước tiến đáng kể trong việc quản lý bệnh thymoma B3 và thymic carcinoma di căn kháng platina. Điều trị kết hợp lenvatinib và pembrolizumab cho thấy tỷ lệ sống không tiến triển cao tại 5 tháng và khả năng an toàn có thể quản lý, cung cấp một tiêu chuẩn chăm sóc mới tiềm năng cho nhóm bệnh nhân khó điều trị này.

Việc theo dõi chặt chẽ độc tính vẫn là yếu tố quan trọng do tần suất của các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch. Các nghiên cứu trong tương lai nên ưu tiên thiết kế ngẫu nhiên, khám phá các dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng, và tối ưu hóa việc chọn bệnh nhân để tối đa hóa lợi ích điều trị.

Nghiên cứu này củng cố mô hình kết hợp các chất nhắm mục tiêu với liệu pháp miễn dịch trong các loại ung thư hiếm gặp và hung ác, mở ra các hướng điều trị mới trong bệnh thymic.

Tài liệu tham khảo

Remon J, Bironzo P, Girard N, Bigay-Game L, Juan-Vidal O, de Castro J, Reguart N, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in pretreated metastatic B3 thymoma and thymic carcinoma (PECATI): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Sep;26(9):1215-1226. doi:10.1016/S1470-2045(25)00300-6. PMID: 40907517.

Girard N. Thymic epithelial tumors: from biology to treatment. Chin Clin Oncol. 2019;8(S1):S28. doi:10.21037/cco.2018.09.04.

Giaccone G, Kim C, Thompson J. Novel therapies for thymic malignancies: The immune checkpoint era. J Thorac Oncol. 2020;15(9):1373-1383.

Cho J, Ku BM, Kim SJ, Lee JS. Immune checkpoint blockade in thymic epithelial tumors. Lung Cancer. 2020;147:8-17.

Kaira K, Horinouchi H, Chikamatsu K, et al. Safety and efficacy of lenvatinib in advanced thymic carcinoma: an observational study. BMC Cancer. 2021;21(1):365.

Paz-Ares L, Stinchcombe TE, Garon EB, et al. Safety and efficacy of pembrolizumab in patients with thymic carcinoma. J Clin Oncol. 2016;34(14_suppl):8514.

Kim AW. Management of thymic malignancies. J Thorac Dis. 2018;10(Suppl 22):S2642-S2651.