Viên nén liều cố định hàng ngày Dolutegravir/Lamivudine đạt phơi nhiễm mạnh mẽ và an toàn đáng tin cậy ở trẻ em trong tiểu nghiên cứu D3/PENTA 21 PK

Những điểm nổi bật

• Một tiểu nghiên cứu dược động học (PK) được tổ chức trong thử nghiệm D3/PENTA 21 đã đo các hồ sơ PK 24 giờ chi tiết của Dolutegravir (DTG) và Lamivudine (3TC) ở 72 trẻ em bị ức chế vi rút (2–<15 tuổi) chuyển sang liều hàng ngày DTG/3TC dạng viên nén liều cố định theo liều lượng nhóm cân nặng của WHO.
• DTG trung bình hình học (GM) Ctrough 0,82 mg/L và AUC0-24h 66,2 h·mg/L đã đạt được, chỉ có ba trẻ em dưới ngưỡng DTG EC90 (0,32 mg/L) nhưng tất cả đều trên ngưỡng PA-IC90 (0,064 mg/L); 3TC GM AUC0-24h là 16,2 h·mg/L.
• An toàn qua 48 tuần: 3 trẻ em gặp 4 sự kiện bất lợi nghiêm trọng (SAE) và 5 trẻ em có 6 sự kiện bất lợi (AE) cấp độ ≥3; không có trường hợp nào được quy cho DTG/3TC hoặc dẫn đến ngừng điều trị.

Nền tảng: bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa đáp ứng

Chăm sóc HIV ở trẻ em chậm hơn so với người lớn về lựa chọn đơn giản hóa, dễ chịu và giảm gánh nặng viên thuốc trong điều trị kháng retrovirus (ART). Ở người lớn, các phác đồ hai thuốc kết hợp Dolutegravir (DTG) và Lamivudine (3TC) là những lựa chọn thay thế đã được thiết lập sau các chương trình thử nghiệm GEMINI và TANGO và được đưa vào nhiều hướng dẫn điều trị người lớn. Tuy nhiên, dữ liệu về phác đồ liều cố định DTG/3TC ở trẻ em vẫn còn hạn chế. Trẻ em cần các dạng chế phẩm phù hợp với các nhóm cân nặng nhỏ (bao gồm cả viên nén tan trong nước cho trẻ nhỏ hơn), và việc phê duyệt quy định yêu cầu bằng chứng mạnh mẽ về dược động học, khả năng dung nạp và an toàn ở trẻ em để đảm bảo phơi nhiễm tương đương với các tham chiếu hiệu quả ở người lớn/trẻ em.

Thiết kế nghiên cứu và phương pháp

Tiểu nghiên cứu dược động học và an toàn được tổ chức trong thử nghiệm mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên không thua kém D3/PENTA 21 (NCT04337450). Điều kiện tham gia tiểu nghiên cứu bao gồm trẻ em từ 2 đến dưới 15 tuổi, bị ức chế vi rút trên ART, chuyển sang liều hàng ngày DTG/3TC dạng viên nén liều cố định: viên nén tan trong nước (DT) 5/30 mg hoặc viên nén bao phim (FCT) 50/300 mg. Liều lượng theo các phác đồ nhóm cân nặng (WB) của WHO: 10–<14 kg nhận 4 viên DT; 14–<20 kg nhận 5 viên DT; 20–<25 kg nhận 6 viên DT hoặc 1 viên FCT; 25–<40 kg nhận 1 viên FCT. Lấy mẫu PK 24 giờ chi tiết ở trạng thái ổn định (trước liều, 1, 2, 3, 4, 6 và 24 giờ sau liều) nhằm thu được ≥8 đường cong PK có thể đánh giá cho mỗi WB/dạng chế phẩm.

Các điểm cuối PK chính là DTG và 3TC AUC0-24h và DTG Ctrough (nồng độ đáy). Họ báo cáo cụ thể số lượng trẻ em có DTG Ctrough dưới ngưỡng EC90 (0,32 mg/L) và dưới ngưỡng PA-IC90 điều chỉnh protein (0,064 mg/L). An toàn (sự kiện bất lợi lâm sàng và phòng thí nghiệm) được theo dõi qua 48 tuần ở các đối tượng tham gia tiểu nghiên cứu.

Kết quả chính

Dân số và lấy mẫu

• Từ 11 tháng 5 năm 2022 đến 31 tháng 5 năm 2023, 82 trẻ em đồng ý tham gia tiểu nghiên cứu PK; 72 trẻ em đóng góp hồ sơ PK có thể đánh giá. Độ tuổi trung vị là 7,1 tuổi (IQR 4,9–10,0) và cân nặng trung vị là 21,6 kg (IQR 17,7–24,8).

Dược động học Dolutegravir

• DTG trung bình hình học (GM) Ctrough là 0,82 mg/L (hệ số biến thiên [CV] 54%), và GM AUC0-24h là 66,2 h·mg/L (CV 35%).
• Chỉ có ba trẻ em có DTG Ctrough dưới ngưỡng EC90 0,32 mg/L; quan trọng là, tất cả trẻ em đều có DTG Ctrough ≥0,064 mg/L (ngưỡng IC90 điều chỉnh protein thường được sử dụng).
• Phơi nhiễm DTG được báo cáo là tương đương với dữ liệu PK lịch sử ở trẻ em từ thử nghiệm ODYSSEY (dữ liệu DTG ở trẻ em), hỗ trợ việc liều lượng WB hiện tại đạt được phơi nhiễm mục tiêu.

Dược động học Lamivudine

• 3TC GM AUC0-24h là 16,2 h·mg/L (CV 45%).
• Một quan sát đáng chú ý: trẻ em trong nhóm cân nặng 20–<25 kg dùng một viên FCT (50/300 mg) có GM AUC0-24h cho 3TC cao hơn 19% so với trẻ em ≥25 kg dùng cùng liều 1 viên FCT, phù hợp với phơi nhiễm mg/kg cao hơn ở nhóm cân nặng thấp hơn khi sử dụng liều cố định viên nén.
• Không có sự kiện bất lợi liên quan đến 3TC hoặc bất thường phòng thí nghiệm được quan sát ở trẻ em dùng FCT trong nhóm cân nặng 20–<25 kg.

An toàn

• Của 82 đối tượng tham gia tiểu nghiên cứu được theo dõi an toàn qua 48 tuần, 3 trẻ em gặp 4 SAE và 5 trẻ em có 6 AE cấp độ ≥3. Không có sự kiện nào được quy cho DTG/3TC, và không có đối tượng nào ngừng điều trị do sự kiện bất lợi.
• Nhìn chung, khả năng dung nạp tốt, và không có tín hiệu an toàn mới được xác định so với hồ sơ đã biết của DTG và 3TC.

Bối cảnh so sánh

• Tác giả báo cáo rằng các tham số PK được đo là tương đương với các nhóm lịch sử ở trẻ em (ODYSSEY cho DTG và IMPAACT2019 cho 3TC), tăng thêm niềm tin rằng các dạng chế phẩm và liều lượng WB tạo ra phơi nhiễm trong phạm vi điều trị mong đợi.

Giải thích và ý nghĩa lâm sàng

Tiểu nghiên cứu này cung cấp bằng chứng dược động học và an toàn hỗ trợ việc sử dụng viên nén liều cố định hàng ngày DTG/3TC dạng tan trong nước và bao phim ở trẻ em từ 2 đến dưới 15 tuổi, liều lượng theo nhóm cân nặng của WHO. Các ý nghĩa lâm sàng chính bao gồm:

• Phơi nhiễm mục tiêu: Phơi nhiễm DTG vượt quá ngưỡng hiệu quả thường được chấp nhận (EC90) ở phần lớn các đối tượng; tất cả các đối tượng đều có nồng độ trên ngưỡng PA-IC90 bảo thủ, gợi ý khả năng hoạt động kháng vi rút mạnh mẽ.
• Liều cố định thực tế: Liều cố định viên nén theo nhóm cân nặng đơn giản hóa việc quản lý, và dạng chế phẩm tan trong nước cho phép sử dụng ở trẻ em nhỏ hơn không thể nuốt viên nén.
• An toàn: An toàn ngắn hạn (48 tuần) đáng tin cậy — không có SAE liên quan đến thuốc hoặc ngừng điều trị — hỗ trợ khả năng dung nạp trong dân số trẻ em thực tế.
• Hỗ trợ quản lý: Các kết quả cung cấp dữ liệu dược lý và an toàn có thể hỗ trợ việc nộp hồ sơ quản lý để gắn nhãn trẻ em cho các dạng chế phẩm DTG/3TC.

Bình luận chuyên gia: ưu điểm, hạn chế và câu hỏi mở

Ưu điểm

• Đánh giá dược động học 24 giờ chi tiết ở trạng thái ổn định qua nhiều nhóm cân nặng cung cấp sự mô tả mạnh mẽ về phơi nhiễm cho cả hai dạng chế phẩm.
• Sự bao gồm cả dạng chế phẩm tan trong nước và bao phim giải quyết các nhu cầu thực tế về dạng chế phẩm qua các độ tuổi và giai đoạn phát triển của trẻ em.
• Thiết kế tổ chức trong một thử nghiệm ngẫu nhiên cung cấp bối cảnh lâm sàng và theo dõi an toàn hệ thống.

Hạn chế và xem xét

• Kích thước mẫu trong một số nhóm cân nặng-dạng chế phẩm có thể nhỏ; mặc dù các mục tiêu PK đã đạt được tổng thể, các nhóm hiếm có thể không đủ sức mạnh để phát hiện các ngoại lệ.
• Đăng ký tham gia tiểu nghiên cứu bao gồm trẻ em bị ức chế vi rút chuyển đổi phác đồ; do đó, dữ liệu PK và an toàn này áp dụng cho các dân số chuyển đổi và có thể không thay thế hoàn toàn cho các thử nghiệm hiệu quả ở trẻ em chưa điều trị.
• Nghiên cứu không đánh giá các kết quả lâm sàng dài hạn sau 48 tuần hoặc tác động của các bệnh lý đồng thời, suy dinh dưỡng, hoặc các tương tác thuốc quan trọng (ví dụ, dùng Rifampicin đồng thời cho lao) có thể thay đổi phơi nhiễm DTG và có thể yêu cầu điều chỉnh liều.
• Mặc dù các giá trị DTG Ctrough hầu hết đều trên EC90, ba trẻ em có Ctrough <0,32 mg/L. Ý nghĩa lâm sàng của các nồng độ đáy tạm thời hoặc thấp hơn một chút là không rõ ràng nhưng đáng theo dõi, đặc biệt trong các bối cảnh tuân thủ khó khăn hoặc lo ngại về đề kháng.

Nhận xét cơ chế và thực tế

• Những phơi nhiễm 3TC cao hơn được quan sát ở nhóm cân nặng 20–<25 kg khi dùng một viên FCT 50/300 mg phản ánh các nhượng bộ thực tế của chiến lược liều cố định viên nén: đơn giản hóa liều nhưng phơi nhiễm mg/kg thay đổi ở ranh giới nhóm cân nặng. Ý nghĩa lâm sàng của AUC 3TC cao hơn 19% có thể nhỏ do khoảng điều trị rộng của 3TC, nhưng nó nhấn mạnh sự cần thiết phải theo dõi các chuyển đổi nhóm cân nặng và tiếp tục đánh giá an toàn và khả năng dung nạp trong chăm sóc thường xuyên.

Vị trí của nó trong bằng chứng hiện tại

DTG/3TC như một phác đồ hai thuốc đã chứng minh hiệu quả ở người lớn và hiện nay là một lựa chọn thay thế đã được thiết lập cho nhiều bệnh nhân. Dữ liệu PK và an toàn ở trẻ em này giúp đóng khoảng cách bằng chứng cho trẻ em bằng cách chứng minh rằng liều lượng nhóm cân nặng trẻ em thông thường của dạng chế phẩm tan trong nước và bao phim DTG/3TC đạt được phơi nhiễm mục tiêu và được dung nạp tốt trong thời gian ngắn đến trung hạn. Các kết quả này bổ sung cho các thử nghiệm hiệu quả và an toàn lớn hơn ở người lớn và dữ liệu phơi nhiễm trẻ em từ các thử nghiệm lịch sử được đề cập bởi các tác giả (ODYSSEY, IMPAACT2019).

Kết luận và ưu tiên nghiên cứu

Tiểu nghiên cứu PK D3/PENTA 21 cung cấp bằng chứng mạnh mẽ, có liên quan lâm sàng rằng viên nén liều cố định hàng ngày DTG/3TC dạng tan trong nước và bao phim cung cấp phơi nhiễm DTG và 3TC phù hợp qua các nhóm cân nặng của WHO ở trẻ em 2–<15 tuổi, với hồ sơ an toàn đáng tin cậy qua 48 tuần. Các kết quả này hỗ trợ việc nộp hồ sơ quản lý và triển khai rộng rãi các dạng chế phẩm DTG/3TC dành cho trẻ em, đặc biệt ở nơi đơn giản hóa phác đồ và giảm gánh nặng viên thuốc là ưu tiên.

Các ưu tiên còn lại bao gồm:

• Theo dõi tiếp tục cho hiệu quả vi rút dài hạn, giám sát đề kháng và an toàn sau 48 tuần ở các dân số trẻ em đa dạng toàn cầu.
• Đánh giá các chiến lược tương tác thuốc (đặc biệt là với Rifampicin cho nhiễm lao đồng thời) và các khuyến nghị liều trong trường hợp có thuốc tương tác.
• Nghiên cứu vận hành về khả dụng dạng chế phẩm, chuỗi cung ứng, và giáo dục người chăm sóc để tối đa hóa tuân thủ và chuyển đổi an toàn giữa các nhóm cân nặng.

Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm

Thử nghiệm D3/Penta 21 được tài trợ bởi Fondazione Penta Onlus ETS (Penta) và được tài trợ bởi ViiV Healthcare. Đăng ký thử nghiệm: NCT04337450.

Tài liệu tham khảo

Bevers LAH, Toledo G, Kisekka M, et al.; D3 TRIAL TEAM. Viên nén liều cố định hàng ngày Dolutegravir/Lamivudine ở trẻ em sống chung với HIV: Một tiểu nghiên cứu dược động học và an toàn tổ chức trong thử nghiệm mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên, không thua kém D3/PENTA 21. EBioMedicine. 2025 Oct;120:105929. doi: 10.1016/j.ebiom.2025.105929. Epub 2025 Sep 26. PMID: 41014973; PMCID: PMC12509724.

Tổ chức Y tế Thế giới. Hướng dẫn tổng hợp về việc sử dụng thuốc kháng retrovirus để điều trị và dự phòng nhiễm HIV (hướng dẫn cập nhật 2021). WHO: Geneva. (Hướng dẫn về liều lượng nhóm cân nặng trẻ em và việc sử dụng DTG ở trẻ em.)

Thử nghiệm ODYSSEY (dữ liệu phơi nhiễm Dolutegravir ở trẻ em) — được đề cập làm đối chứng lịch sử ở trẻ em trong tiểu nghiên cứu.

IMPAACT2019 (dữ liệu phơi nhiễm Lamivudine ở trẻ em) — được đề cập làm đối chứng lịch sử ở trẻ em trong tiểu nghiên cứu.

(Ghi chú: Các thử nghiệm quan trọng cho người lớn và các tài liệu hướng dẫn khác hỗ trợ việc sử dụng DTG/3TC như một phác đồ hai thuốc ở người lớn. Để biết các tuyên bố cụ thể về hướng dẫn người lớn và trẻ em, độc giả nên tham khảo hướng dẫn tổng hợp của WHO và các khuyến nghị điều trị HIV quốc gia.)