Tối ưu hóa liều lượng chính xác của Busulfan: Tổng hợp về dược động học thực tế, béo phì và tương tác thuốc

Nhấn mạnh

• Dữ liệu thực tế cho thấy chỉ khoảng 20% bệnh nhân đạt được mục tiêu AUC của busulfan mà không có sự giám sát thuốc điều trị (TDM), ngay cả khi liều lượng được điều chỉnh dựa trên cân nặng cơ thể và bệnh lý kèm theo.
• Thuốc chelate sắt deferasirox giảm đáng kể khả năng thanh thải (CL) của busulfan lên đến gần 35%, gây nguy cơ cao bị quá liều và độc tính.
• Chuẩn hóa cân nặng cơ thể (AIBW hoặc BSA) quản lý hiệu quả ảnh hưởng của béo phì đối với khả năng thanh thải của busulfan, nhưng vẫn còn sự biến đổi đáng kể giữa cá nhân và trong cùng một cá nhân.
• Trái với các mô hình dược động học quần thể trước đây, dữ liệu theo dõi dài hạn gần đây cho thấy không có xu hướng giảm chung về khả năng thanh thải của busulfan trong suốt quá trình điều trị nhiều ngày.

Nền tảng

Busulfan (Bu) là một tác nhân alkylating song chức, đóng vai trò trung tâm trong các phác đồ điều trị tiền cấy ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT). Kể từ khi ra mắt, thách thức lâm sàng chính là chỉ số điều trị hẹp của nó. Thiếu hụt liều liên quan đến nguy cơ tăng cao của sự thất bại ghép và tái phát bệnh, trong khi quá liều là nguyên nhân chính gây ra các độc tính liên quan đến phác đồ điều trị, đặc biệt là hội chứng tắc tĩnh mạch xoang (SOS) và độc tính thần kinh.

Trong lịch sử, busulfan uống bị ảnh hưởng bởi sự hấp thu không ổn định và sự biến đổi cao giữa cá nhân. Sự chuyển đổi sang busulfan tiêm tĩnh mạch (IV) đã cải thiện đáng kể sự dự đoán liều lượng, nhưng các nghiên cứu lâm sàng tiếp tục báo cáo sự biến đổi dược động học (PK) cao. Sự biến đổi này xuất phát từ các yếu tố bao gồm tuổi, thành phần cơ thể, loại bệnh, và tương tác thuốc-thuốc. Mặc dù các hướng dẫn quốc tế khuyến nghị mạnh mẽ việc giám sát thuốc điều trị (TDM) để đảm bảo bệnh nhân đạt được mục tiêu diện tích dưới đường cong (AUC), việc áp dụng tại các trung tâm ghép châu Âu vẫn chưa đồng đều. Tổng hợp này đánh giá các bằng chứng hiện tại về các thông số PK của busulfan, tập trung vào dữ liệu thực tế liên quan đến béo phì và tương tác dược lý.

Nội dung chính

Sự tiến hóa của chiến lược liều lượng busulfan

Việc tinh chỉnh liều lượng busulfan đã tiến triển từ việc sử dụng đường uống dựa trên cân nặng đến các phác đồ IV cá nhân hóa. Bằng chứng ban đầu (1999) đã xác định rằng khả năng thanh thải (CL/F) của busulfan đường uống bị ảnh hưởng đáng kể bởi kích thước cơ thể. Nghiên cứu chỉ ra rằng mặc dù cân nặng thực tế (BW) là một yếu tố quyết định mạnh mẽ của khả năng thanh thải, nhưng nó không giải thích được sự khác biệt giữa bệnh nhân có cân nặng bình thường và béo phì. Cụ thể, bệnh nhân béo phì có khả năng thanh thải tuyệt đối cao hơn, nhưng khi chuẩn hóa theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA) hoặc cân nặng cơ bản điều chỉnh (AIBW), sự khác biệt đã bị loại bỏ. Công trình nền tảng này đề xuất rằng liều lượng dựa trên AIBW hoặc BSA có thể giảm thiểu tác động PK của béo phì, mặc dù nó cũng lưu ý rằng loại bệnh—cụ thể là u lympho Hodgkin (NHL)—liên quan đến khả năng thanh thải thấp hơn so với bệnh bạch cầu mạn tính dòng myeloid (CML).

Với sự xuất hiện của busulfan IV, một nghiên cứu dược động học quần thể (2006) liên quan đến 127 bệnh nhân người lớn đã xác nhận rằng AIBW và BSA vẫn là các biến cố mạnh nhất để giải thích sự biến đổi giữa bệnh nhân. Nghiên cứu này đã chứng minh rằng liều IV 0.8 mg/kg AIBW (mỗi 6 giờ) có thể đặt khoảng 80% bệnh nhân trong phạm vi AUC điều trị (900–1,500 µM·min). Thời kỳ này đã thiết lập tiêu chuẩn sử dụng AIBW cho bệnh nhân béo phì để tránh quá liều, vì khả năng thanh thải dựa trên cân nặng thực tế sẽ dẫn đến nồng độ quá cao.

Đánh giá thực tế về sự biến đổi trong cùng một cá nhân (2016–2024)

Dữ liệu theo dõi gần đây (Langebrake et al., 2026) cung cấp cái nhìn chi tiết hơn về PK của busulfan trong thực hành hiện đại. Trong phân tích hồi cứu của 287 bệnh nhân, AUC trung vị sau lần TDM đầu tiên là 17.1 mg*h/L. Điều quan trọng, nghiên cứu đã tiết lộ rằng nếu không có TDM, chỉ có 20.6% bệnh nhân sẽ đạt được mục tiêu sử dụng liều lượng chuẩn, ngay cả với các điều chỉnh cân nặng hiện tại.

Một kết quả quan trọng trong nghiên cứu mới nhất này là phân tích sự biến đổi trong cùng một cá nhân. Trong khi sự thay đổi trung bình về CL và thể tích phân bố (Vd) giữa các liều là tối thiểu (-0.65% và -1.40% tương ứng), khoảng một phần ba nhóm bệnh nhân trải qua sự chệch lệch đáng kể giữa các liều. Điều này cho thấy rằng một lần đo TDM duy nhất ở đầu quá trình điều trị có thể không đủ cho tất cả bệnh nhân. Hơn nữa, nghiên cứu này đã thách thức niềm tin lâu đời rằng khả năng thanh thải của busulfan thường giảm trong bốn ngày điều trị, không tìm thấy xu hướng hệ thống như vậy.

Tác động của béo phì và deferasirox

Tương tác giữa busulfan và các thuốc phối hợp là một yếu tố an toàn quan trọng. Dữ liệu thực tế năm 2026 đã xác định sự giảm đáng kể khả năng thanh thải của busulfan ở bệnh nhân dùng deferasirox, một chất chelate sắt thường được sử dụng trong các ứng viên HSCT phụ thuộc truyền máu. Khả năng thanh thải trung vị là 0.13 L/kg trọng lượng liều ở nhóm deferasirox so với 0.20 L/kg ở những bệnh nhân không dùng (p < 0.001). Tương tác này cho thấy rằng deferasirox có thể ức chế các con đường chuyển hóa (có thể thông qua cytochrome P450 hoặc glutathione-S-transferase) chịu trách nhiệm cho sự loại bỏ busulfan.

Về béo phì, dữ liệu hiện tại khẳng định lại rằng mặc dù khả năng thanh thải tuyệt đối cao hơn ở bệnh nhân có chỉ số BMI cao, việc sử dụng trọng lượng liều (AIBW) hiệu quả chuẩn hóa các sự khác biệt này. Tuy nhiên, nghiên cứu năm 2026 đã lưu ý rằng không có trọng lượng cơ thể hay tình trạng deferasirox nào có thể hoàn toàn giải thích sự biến đổi trong cùng một cá nhân được quan sát ở 33% bệnh nhân, củng cố bản chất không dự đoán được của PK busulfan ngay cả trong các cài đặt lâm sàng kiểm soát.

Bình luận chuyên gia

Việc tổng hợp bằng chứng trong ba thập kỷ qua nhấn mạnh một nghịch lý tồn tại: mặc dù chúng ta đã xác định được các biến cố tốt nhất cho liều lượng ban đầu (AIBW và BSA), nhưng chúng không đủ để đảm bảo thành công điều trị mà không có sự theo dõi thời gian thực. Kết quả cho thấy chỉ 20.6% bệnh nhân đạt được mục tiêu AUC trong liều đầu tiên là lời nhắc nhở rõ ràng về giới hạn của các công thức liều lượng dựa trên quần thể.

Tương tác với deferasirox đặc biệt đáng chú ý đối với các bác sĩ lâm sàng. Tích tụ sắt là phổ biến trong dân số ghép, và nhiều bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp chelate lên đến khi bắt đầu quá trình điều trị. Sự giảm đáng kể khả năng thanh thải của busulfan (khoảng 35%) có nghĩa là những bệnh nhân này có nguy cơ cao bị quá liều độc hại. Đề nghị ngưng sử dụng deferasirox trước khi tiêm busulfan, hoặc thực hiện giảm liều dựa trên TDM một cách quyết liệt ở những bệnh nhân này.

Hơn nữa, việc quan sát sự biến đổi trong cùng một cá nhân ở một phần ba bệnh nhân cho thấy phương pháp TDM “một lần và xong” không đủ cho một phần đáng kể dân số ghép. Các yếu tố như thay đổi nước, lưu lượng máu gan, hoặc căng thẳng sinh lý trong quá trình điều trị có thể góp phần vào những sự thay đổi này. Các bác sĩ nên cân nhắc lặp lại TDM, đặc biệt là ở những bệnh nhân có kết quả ban đầu ở biên giới của phạm vi điều trị.

Kết luận

Busulfan vẫn là một thành phần hiệu quả nhưng bất ổn của quá trình điều trị tiền cấy ghép HSCT. Mặc dù liều lượng dựa trên AIBW đã cải thiện kết quả ở dân số béo phì, nhưng nó không giải thích được sự biến đổi cao giữa cá nhân và trong cùng một cá nhân đặc trưng cho quá trình chuyển hóa của thuốc. Tác động đáng kể của deferasirox đối với khả năng thanh thải của busulfan nhấn mạnh nhu cầu phải cân nhắc kỹ lưỡng các thuốc phối hợp. Trong tương lai, việc tích hợp TDM thời gian thực nên được coi là bắt buộc thay vì tùy chọn để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân và tối đa hóa tiềm năng chữa khỏi của việc cấy ghép. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các dấu hiệu sinh học—ngoài cân nặng cơ thể—đẩy nhanh sự biến đổi trong cùng một cá nhân được quan sát ở một phần ba dân số lâm sàng.

Tham khảo

• Langebrake C, Wansing EA, Janson D, Wolschke C, Lueck C, Ayuk F, Kröger NM, Dadkhah A. Busulfan pharmacokinetics in adults – a real-world evaluation of intra-individual variability and the impact of obesity and deferasirox. Bone Marrow Transplant. 2026 Apr 14. PMID: 41981079.
• De Castro N, et al. Intravenous busulfan in adults prior to haematopoietic stem cell transplantation: a population pharmacokinetic study. Cancer Chemother Pharmacol. 2006 Jan;57(2):191-8. PMID: 16133536.
• Radich JP, et al. The impact of obesity and disease on busulfan oral clearance in adults. Blood. 1999 Jun 15;93(12):4436-40. PMID: 10361142.