Liệu pháp CAR T tế bào nhị cấu trúc CD19/CD22: Bước tiến mới cho B-ALL tái phát/kháng trị ở trẻ em

Điểm nổi bật

Thử nghiệm pha 2 đa trung tâm này cho thấy liệu pháp tế bào CAR T nhị cấu trúc nhắm đồng thời CD19/CD22 đạt được tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn âm tính với bệnh tồn dư tối thiểu (minimal residual disease, MRD) rất cao, ở mức 99,2% ở bệnh nhi mắc B-ALL tái phát hoặc kháng trị. Tỷ lệ sống không sự kiện (event-free survival, EFS) sau 3 năm vượt quá 60%, và kết cục được cải thiện ở những bệnh nhi được ghép tế bào gốc tạo máu (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) củng cố. Chiến lược nhắm đích kép này giải quyết thách thức mất kháng nguyên, vốn làm hạn chế tính bền vững của lui bệnh với các liệu pháp CAR T đơn kháng nguyên. Tính an toàn nhìn chung có thể kiểm soát được, mặc dù gần một nửa số bệnh nhi gặp hội chứng giải phóng cytokine (cytokine release syndrome, CRS) độ 3–4.

Bối cảnh nghiên cứu

Bạch cầu lympho cấp dòng B (B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL) là bệnh bạch cầu thường gặp nhất ở trẻ em, với tỷ lệ khỏi bệnh cao trong điều trị ban đầu. Tuy nhiên, B-ALL tái phát hoặc kháng trị vẫn là một thách thức lâm sàng đáng kể với tiên lượng xấu. Liệu pháp tế bào CAR T nhắm CD19 đã làm thay đổi mô hình điều trị bằng cách tạo ra tỷ lệ lui bệnh cao ở B-ALL tái phát/kháng trị. Dù đạt hiệu quả ban đầu, tái phát do thoát kháng nguyên, đặc biệt là mất hoặc giảm điều hòa CD19, vẫn làm hạn chế hiệu quả lâu dài.

Để khắc phục điều này, các cách tiếp cận CAR T nhắm đích kép vào cả CD19 và CD22, một kháng nguyên khác của tế bào B, ngày càng được nghiên cứu nhiều hơn. Cơ sở của chiến lược này là giảm tái phát âm tính với kháng nguyên và cải thiện độ bền lui bệnh bằng cách đồng thời nhắm vào hai dấu ấn độc lập của tế bào B. Thử nghiệm hiện tại đánh giá cấu trúc CAR nhị cấu trúc mã hóa đồng thời cả CAR kháng CD19 và CAR kháng CD22 ở bệnh nhi mắc B-ALL tái phát/kháng trị.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm lâm sàng pha 2, đa trung tâm, không ngẫu nhiên, mở nhãn này được tiến hành tại 5 trung tâm y tế lớn ở Trung Quốc từ tháng 1 năm 2022 đến tháng 8 năm 2024, với thời gian theo dõi kéo dài đến tháng 2 năm 2026. Trong 346 bệnh nhi được sàng lọc, 308 đủ tiêu chuẩn và 261 được truyền tế bào.

Các bệnh nhi đủ tiêu chuẩn là đối tượng nhi khoa (tuổi trung bình 8,2 năm) mắc B-ALL tái phát hoặc kháng trị, bao gồm các nhóm bệnh kháng trị, tái phát huyết học, hoặc tái phát ngoài tủy đơn độc như tổn thương hệ thần kinh trung ương hoặc tinh hoàn. Tế bào T dương tính CD3 được phân lập và được chuyển nạp bằng vector lentivirus nhị cấu trúc mã hóa CAR kháng CD19 và CAR kháng CD22, sau đó được truyền tươi sau 5 đến 7 ngày nuôi cấy. Hóa trị giảm lympho trước đó bao gồm fludarabine và cyclophosphamide.

Những bệnh nhi có leukemia tái sắp xếp KMT2A hoặc ZNF384 được xem xét ghép tế bào gốc tạo máu củng cố sau khi đạt lui bệnh để cải thiện thêm kết cục. Các tiêu chí đánh giá chính là tính an toàn, liều khuyến cáo cho pha 2, sống không sự kiện (EFS) và hồ sơ độc tính.

Kết quả chính

Trong 261 bệnh nhi được truyền, 259 (99,2%) đạt lui bệnh hoàn toàn với MRD âm tính, cho thấy khả năng cảm ứng lui bệnh sâu rất cao. Tỷ lệ EFS đạt 70,9% ở 12 tháng, 63,2% ở 24 tháng và 61,7% ở 36 tháng, chứng minh khả năng kiểm soát bệnh bền vững.

Những bệnh nhi được ghép củng cố có EFS tốt hơn đáng kể so với nhóm không ghép (85,7% so với 57,9% ở 24 tháng, P = .004). Điều này ủng hộ chiến lược ghép củng cố ở một số bệnh nhi nguy cơ cao sau liệu pháp CAR T.

Ở nhóm tái phát ngoài tủy đơn độc, EFS ở 24 tháng là 60,0% đối với tái phát đơn độc tại hệ thần kinh trung ương và 80,0% đối với nhóm tái phát tinh hoàn, cho thấy hiệu quả tại các “vùng trú ẩn” vốn thường khó điều trị.

Các biến cố an toàn bao gồm CRS độ 3–4 ở 49,4% bệnh nhi và hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào miễn dịch hiệu ứng (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) ở 13,0%. Mặc dù các tỷ lệ này cho thấy nguy cơ độc tính đáng kể, các tác dụng bất lợi vẫn có thể kiểm soát được tại các trung tâm có kinh nghiệm.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này cung cấp thêm bằng chứng thuyết phục ủng hộ chiến lược nhắm đồng thời hai kháng nguyên ở B-ALL nhi khoa nhằm vượt qua tái phát do thoát kháng nguyên. Vector nhị cấu trúc mã hóa cả CAR CD19 và CAR CD22 mang lại cách tiếp cận sản xuất đơn giản hơn so với các sản phẩm CAR riêng biệt và có thể cải thiện độ bền tồn tại cũng như phạm vi nhắm đích leukemia.

Tỷ lệ lui bệnh MRD âm tính rất cao và kết cục EFS bền vững là một tiến bộ đáng kể so với các liệu pháp CAR T đơn đích CD19, vốn bị hạn chế bởi tái phát âm tính CD19. Lợi ích ghi nhận khi ghép củng cố sau đó phù hợp với các chiến lược hiện nay nhằm củng cố lui bệnh ở các nhóm nguy cơ cao, mặc dù việc lựa chọn bệnh nhi và thời điểm tối ưu vẫn cần được xác nhận thêm bằng nghiên cứu tiền cứu.

Các hạn chế gồm thiết kế không ngẫu nhiên và không có nhóm đối chứng trực tiếp; tuy nhiên, cỡ mẫu lớn, thời gian theo dõi đầy đủ và việc bao gồm các bệnh nhi tái phát ngoài tủy làm tăng tính khái quát của kết quả. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trong tương lai nên làm rõ hiệu quả tương đối và tính an toàn dài hạn, bao gồm cả độc tính muộn.

Kết luận

Liệu pháp tế bào CAR T nhị cấu trúc nhắm CD19/CD22 cho thấy hồ sơ tính an toàn và hiệu quả rất ấn tượng ở bệnh nhi mắc B-ALL tái phát hoặc kháng trị. Cách tiếp cận nhắm đích kép này giải quyết tình trạng tái phát do mất kháng nguyên và đạt được độ bền lui bệnh chưa từng có, đặc biệt khi phối hợp với ghép củng cố ở những bệnh nhi được chọn lọc. Các kết quả này ủng hộ việc tiếp tục nghiên cứu trong các thử nghiệm tiền cứu và có thể định hình lại tiêu chuẩn điều trị cho các trường hợp B-ALL nhi khoa khó khăn.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm này đã được đăng ký tại Chinese Clinical Trial Register (ChiCTR2000032211). Thông tin chi tiết về nguồn tài trợ không được cung cấp trong tóm tắt, nhưng thông thường sẽ bao gồm hỗ trợ từ cơ sở và chính phủ.

References

Wan X, Tang Y, Cai J, et al. Bicistronic CD19/CD22 CAR T-Cell Therapy in Pediatric B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Sep 3. PMID: 42690647. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42690647/