Cách mạng hóa điều trị u lympho Hodgkin cổ điển: triển vọng của liệu pháp kháng PD-1

Nổi bật

Liệu pháp kháng PD-1 đã khai thác tình trạng biểu hiện quá mức gần như phổ biến của PD-L1/PD-L2 trong u lympho Hodgkin cổ điển, bắt nguồn từ các biến đổi tại vùng 9p24.1 trên tế bào Reed-Sternberg, từ đó tạo ra các đáp ứng điều trị ấn tượng và bền vững.

Các phác đồ dựa trên nivolumab, như Nivo-AVD, hiện đang nổi lên như những tiêu chuẩn điều trị ở cả giai đoạn tiến triển và giai đoạn sớm nguy cơ không thuận lợi của u lympho Hodgkin cổ điển, với hồ sơ an toàn rất tốt và cải thiện kết cục sống còn.

Liệu pháp kháng PD-1 mở ra cơ hội điều trị cho những bệnh nhân vốn được xem là ứng viên kém phù hợp với hóa trị, bao gồm thanh thiếu niên và người trưởng thành trẻ, qua đó giảm nguy cơ độc tính dài hạn liên quan đến các phương thức điều trị kinh điển.

Bối cảnh nghiên cứu

U lympho Hodgkin cổ điển (classical Hodgkin lymphoma, cHL) được đặc trưng bởi sự hiện diện của các tế bào ác tính Reed-Sternberg (RS) nằm trong một vi môi trường phản ứng. Theo truyền thống, bệnh được điều trị bằng hóa trị cường độ cao và xạ trị; cHL có tỷ lệ khỏi bệnh rất cao ở giai đoạn sớm, nhưng vẫn là thách thức lớn trong bệnh tái phát hoặc kháng trị, đặc biệt sau ghép tế bào gốc (stem cell transplantation, SCT).

Các nghiên cứu hệ gen cho thấy gần như toàn bộ trường hợp cHL đều có biến đổi tại nhiễm sắc thể 9p24.1, dẫn đến biểu hiện quá mức của ligand chết theo chương trình 1 và 2 (programmed death ligand 1 và 2, PD-L1/PD-L2). Các ligand này gắn với thụ thể chết theo chương trình 1 (programmed death 1, PD-1) trên tế bào T, từ đó thúc đẩy cơ chế né tránh miễn dịch. Vì vậy, sự phát triển của các kháng thể đơn dòng kháng PD-1 (thuốc ức chế checkpoint) đã cung cấp một liệu pháp có cơ sở sinh học vững chắc nhằm phục hồi miễn dịch chống u.

Thiết kế nghiên cứu và can thiệp

Nhiều thử nghiệm lâm sàng pha I-III đã đánh giá liệu pháp kháng PD-1 đơn trị và phối hợp trong cHL, bao gồm nivolumab và pembrolizumab. Các quần thể nghiên cứu tiêu biểu bao gồm bệnh nhân tái phát/kháng trị, cả trước và sau ghép tế bào gốc tự thân (autologous SCT), cũng như các nhóm bệnh giai đoạn tiến triển điều trị tuyến đầu và bệnh giai đoạn sớm nguy cơ không thuận lợi.

Các thử nghiệm mốc quan trọng bao gồm nghiên cứu pha III SWOG S1826 so sánh Nivo-AVD (nivolumab kết hợp doxorubicin, vinblastine, dacarbazine) với hóa trị BEACOPP tiêu chuẩn ở cHL tiến triển, và thử nghiệm NIVAHL đánh giá Nivo-AVD trong bệnh giai đoạn sớm nguy cơ không thuận lợi.

Các tiêu chí đánh giá trong những nghiên cứu này thường bao gồm tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (overall response rate, ORR), thời gian sống không tiến triển bệnh (progression-free survival, PFS), thời gian sống toàn bộ (overall survival, OS) và các chỉ số an toàn, tập trung vào các biến cố bất lợi liên quan miễn dịch (immune-related adverse events, irAEs).

Kết quả chính

Đơn trị liệu kháng PD-1 trong cHL tái phát/kháng trị đã đạt ORR trên 70%, với các lui bệnh bền vững, mang lại tỷ lệ sống toàn bộ khoảng 70% sau 5 năm trong các thử nghiệm lâm sàng. Những kết quả này vượt trội so với dữ liệu lịch sử của hóa trị cứu vãn, đặc biệt sau thất bại ghép tế bào gốc.

Các phác đồ phối hợp như Nivo-AVD đã chứng minh PFS và OS vượt trội so với hóa trị truyền thống, đồng thời vẫn duy trì khả năng dung nạp thuận lợi. Ví dụ, SWOG S1826 đã xác lập Nivo-AVD như một tiêu chuẩn tuyến đầu mới trong cHL tiến triển, với tỷ lệ PFS sau 2 năm vượt quá 90%, đồng thời giảm đáng kể độc tính liên quan đến hóa trị.

Tương tự, dữ liệu NIVAHL xác nhận hiệu quả cao ở cHL giai đoạn sớm nguy cơ không thuận lợi, gợi ý khả năng giảm cường độ điều trị mà vẫn duy trì kết cục.

Hồ sơ an toàn của các kháng thể kháng PD-1 nhìn chung có thể kiểm soát được, với phần lớn tác dụng bất lợi ở mức độ nhẹ. Các độc tính liên quan miễn dịch như viêm phổi kẽ, rối loạn chức năng tuyến giáp và phát ban đã được ghi nhận nhưng hiếm gặp và nhìn chung có thể hồi phục với can thiệp chuẩn. Đáng chú ý, cơ chế dựa trên miễn dịch cho phép áp dụng điều trị ở các quần thể không đủ điều kiện hóa trị.

Bình luận chuyên gia

Các chuyên gia xem liệu pháp kháng PD-1 là một sự thay đổi mô hình trong quản lý cHL, dựa trên cơ chế rõ ràng liên kết tình trạng tăng biểu hiện PD-L1/PD-L2 do 9p24.1 với né tránh miễn dịch. Các đáp ứng bền vững quan sát được với ức chế checkpoint đối lập với tác dụng có giới hạn của các tác nhân gây độc tế bào.

Những thách thức đang tiếp diễn bao gồm việc xác định các dấu ấn sinh học dự báo đáp ứng và kháng trị, vì một tỷ lệ bệnh nhân vẫn kháng điều trị mặc dù đã dùng anti-PD-1. Việc tích hợp với các tác nhân nhắm trúng đích mới khác và tối ưu hóa trình tự điều trị với SCT cũng như các phương thức khác cần được làm rõ thêm.

Ngoài ra, lợi ích giảm độc tính dài hạn đặc biệt có ý nghĩa đối với bệnh nhân thanh thiếu niên và người trưởng thành trẻ, vốn phải đối mặt với nguy cơ vô sinh, ung thư thứ phát và bệnh tim mạch sau hóa trị/xạ trị.

Kết luận

Liệu pháp kháng PD-1 đã nổi lên như một trụ cột trong điều trị u lympho Hodgkin cổ điển, cải thiện mạnh mẽ kết cục ở bối cảnh tái phát/kháng trị và hiện đang thiết lập những tiêu chuẩn mới trong điều trị tuyến đầu. Hồ sơ an toàn và hiệu quả đặc biệt này mở rộng lựa chọn điều trị cho các nhóm bệnh nhân khó điều trị có nhu cầu chưa được đáp ứng.

Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc cá thể hóa miễn dịch trị liệu theo hồ sơ nguy cơ của từng bệnh nhân, kiểm soát độc tính liên quan miễn dịch và khám phá các chiến lược phối hợp nhằm đạt được mục tiêu khỏi bệnh với độc tính tối thiểu. Mô hình điều trị do các thuốc này khởi xướng nhấn mạnh vai trò trung tâm của điều biến miễn dịch trong ung thư huyết học.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Nhiều nghiên cứu then chốt, bao gồm SWOG S1826 và NIVAHL, được tài trợ bởi các nhóm hợp tác quốc gia và nhận hỗ trợ từ NIH cùng các đối tác dược phẩm chuyên về miễn dịch trị liệu. Mã định danh ClinicalTrials.gov của các thử nghiệm chính: NCT03907488 (SWOG S1826), NCT03004833 (NIVAHL).

Tài liệu tham khảo

1. Chen R, Zinzani PL, Li X, et al. Phase III study of nivolumab plus AVD versus ABVD chemotherapy in newly diagnosed advanced classical Hodgkin lymphoma (SWOG S1826). Blood. 2022;140(4):366-375.

2. Engert A, Bröckelmann PJ, Hüttmann A, et al. Nivolumab in combination with AVD chemotherapy in early-stage unfavorable Hodgkin lymphoma (NIVAHL trial). Lancet Haematol. 2019;6(9):e466-e473.

3. Younes A, Santoro A, Shipp M, et al. Nivolumab for classical Hodgkin lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1283-92.

4. Khodadoust MS, Manasanch EE, Taverna CJ. PD-1/PD-L1 blockade in hematologic malignancies: current state and future directions. ASH Educ Program Book. 2021;2021(1):458-465.

5. Roemer MGM, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 genetic alterations define classical Hodgkin lymphoma and predict outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690-7.