Nổi bật
- AZD2693 hiệu quả giảm mức mRNA và protein PNPLA3 trong mô gan của những người mang biến thể PNPLA3 148M đồng hợp tử.
- Thuốc cho thấy giảm liều phụ thuộc vào liều lượng về tình trạng mỡ gan được đo bằng MRI-PDFF với hồ sơ an toàn và dung nạp tốt trong các thử nghiệm giai đoạn I.
- Điều trị liên quan đến sự điều chỉnh lipid toàn thân thuận lợi và giảm các dấu hiệu sinh học viêm.
- Hỗ trợ lý thuyết tiếp cận y học chính xác nhắm mục tiêu rủi ro di truyền trong MASH; các thử nghiệm giai đoạn IIb đang diễn ra.
Nền tảng Nghiên cứu và Gánh nặng Bệnh tật
Viêm gan mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa (MASH) đại diện cho một phổ các bệnh gan mỡ không do rượu, đặc trưng bởi tích tụ mỡ gan phức tạp bởi viêm và xơ hóa tiến triển. MASH là nguyên nhân phổ biến gây ra bệnh gan mạn tính trên toàn thế giới với ít thuốc điều trị được phê duyệt. Sự tiến triển đến xơ hóa nặng, xơ gan, và tử vong liên quan đến gan bị ảnh hưởng bởi cả yếu tố môi trường như béo phì và đề kháng insulin, và yếu tố di truyền.
Một yếu tố rủi ro di truyền quan trọng được xác định là biến đổi đơn nucleotide rs738409 trong gen patatin-like phospholipase domain-containing 3 (PNPLA3), dẫn đến sự thay thế isoleucine thành methionine tại axit amin 148 (p.I148M). Đồng hợp tử cho biến thể này có mối tương quan mạnh mẽ với tăng nội dung mỡ gan, viêm, xơ hóa, và kết quả lâm sàng kém, đại diện cho tác động di truyền chung lớn nhất được biết đến trong bệnh lý MASH. Nhắm mục tiêu ức chế biểu hiện của PNPLA3 do đó xuất hiện như một phương pháp điều trị chính xác.
AZD2693 là một chất chống sense oligonucleotide nhắm mục tiêu gan được thiết kế để gắn kết và phân giải mRNA PNPLA3, do đó giảm mức protein bệnh lý trong tế bào gan. Các mô hình tiền lâm sàng sớm đã chứng minh sự giảm mạnh mẽ biểu hiện của PNPLA3. Báo cáo này tóm tắt hai thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn I điều tra độ an toàn, dược động học, dược lực học, và hiệu quả ban đầu của AZD2693 ở người mang biến thể rủi ro PNPLA3 148M đồng hợp tử.
Thiết kế Nghiên cứu
Cuộc điều tra bao gồm hai thử nghiệm ngẫu nhiên, giả dược kiểm soát, mù đôi khác biệt:
1. Một nghiên cứu liều tăng dần đơn (SAD) tuyển chọn các tình nguyện viên thừa cân đến nhẹ béo phì nhưng khỏe mạnh, tiêm liều AZD2693 từ 2 mg đến 110 mg. Mục tiêu bao gồm đánh giá độ an toàn, khả năng dung nạp, dược động học, và hiệu ứng liều-đáp ứng đối với biểu hiện của PNPLA3.
2. Một nghiên cứu liều tăng dần nhiều (MAD) tuyển chọn các tình nguyện viên mang biến thể PNPLA3 148M đồng hợp tử có tỷ lệ mỡ gan cơ bản ≥7% theo MRI-PDFF. Người tham gia nhận các liều hàng tháng 25 mg, 50 mg, hoặc 80 mg của AZD2693 trong ba tháng. Điểm cuối chính bao gồm độ an toàn và khả năng dung nạp; điểm cuối thứ cấp bao gồm thay đổi tỷ lệ mỡ gan và sự tương tác với đích được đo bằng mRNA và protein PNPLA3 giảm.
Các đánh giá bổ sung in vitro được thực hiện sử dụng các văn hóa ba chiều của tế bào gan người nguyên thủy mang biến thể PNPLA3 148M đồng hợp tử, và đánh giá in vivo sử dụng chuột biến gen biểu hiện PNPLA3 người.
Kết quả Chính
Dược lực học và Tương tác với Đích:
AZD2693 đã chứng minh sự giảm mạnh mẽ và phụ thuộc vào liều lượng của mRNA và protein PNPLA3 trong tế bào gan người được nuôi cấy và mô gan chuột. Ở liều cao nhất được thử nghiệm (80 mg), mức mRNA PNPLA3 trong gan giảm trung bình 89%, chứng minh sự tương tác hiệu quả với đích in vivo.
Giảm Mỡ gan:
Trong nghiên cứu MAD, việc giảm tình trạng mỡ gan được đánh giá bằng MRI-PDFF tại tuần 12 có ý nghĩa so với giả dược. Thay đổi trung bình tối thiểu điều chỉnh theo giả dược là -7.6% cho liều 25 mg và -12.2% cho liều 50 mg, chỉ ra hiệu quả liều-đáp ứng trong việc giảm tỷ lệ mỡ gan. Chỉ số MRI-PDFF là một sinh phẩm định lượng không xâm lấn đã được thiết lập cho tình trạng mỡ gan.
Viêm và Hồ sơ Lipid:
Điều trị AZD2693 liên quan đến hồ sơ sinh hóa toàn thân thuận lợi, bao gồm tăng liều-đáp ứng axit béo không bão hòa đa trong triglyceride huyết thanh, được coi là có lợi về mặt chuyển hóa. Ngoài ra, các dấu hiệu viêm toàn thân như protein phản ứng C nhạy cảm cao (hs-CRP) và interleukin-6 (IL-6) giảm so với giả dược, cho thấy tác dụng chống viêm.
Độ an toàn và Khả năng dung nạp:
Cả hai nghiên cứu SAD và MAD đều cho thấy AZD2693 nói chung là an toàn và dễ dung nạp. Không có sự cố nghiêm trọng liên quan đến điều trị hoặc ngừng dùng thuốc do tác dụng phụ. Hồ sơ dược động học tiết lộ thời gian bán thải cuối cùng từ 14 đến 33 ngày qua các liều, phù hợp với quy trình dùng thuốc hàng tháng.
Bình luận Chuyên gia
AZD2693 đại diện cho một phương thức điều trị mới khai thác công nghệ chất chống sense oligonucleotide để điều chỉnh đích di truyền đã được xác minh có tác động lớn trong bệnh lý MASH. Dữ liệu giai đoạn I cung cấp bằng chứng thuyết phục về hoạt động sinh học và độ an toàn trong quần thể có rủi ro di truyền đã được xác định. Chiến lược này đánh dấu bước tiến hướng đến y học chính xác, nơi liệu pháp được tùy chỉnh dựa trên hồ sơ rủi ro di truyền của bệnh nhân.
Hạn chế cần xem xét bao gồm kích thước mẫu tương đối nhỏ và thời gian ngắn vốn có của các thử nghiệm giai đoạn I, cản trở kết luận chắc chắn về độ an toàn lâu dài và kết quả lâm sàng như hồi phục xơ hóa. Hơn nữa, mặc dù việc giảm tỷ lệ mỡ gan và dấu hiệu viêm là các điểm cuối thay thế đầy hứa hẹn, việc chuyển hóa thành lợi ích lâm sàng vẫn chưa được chứng minh.
Nghiên cứu trong tương lai nên đánh giá AZD2693 trong các thử nghiệm giai đoạn II và III lớn hơn với thời gian theo dõi kéo dài, bao gồm các điểm cuối mô học và các kết quả lâm sàng khó khăn hơn. Cuộc thử nghiệm giai đoạn IIb FORTUNA đang diễn ra sẽ đóng vai trò quan trọng trong việc xác định hiệu quả và độ an toàn trong quần thể MASH rộng hơn được làm giàu cho đồng hợp tử PNPLA3 148M.
Kết luận
AZD2693 hiệu quả giảm biểu hiện PNPLA3 trong gan với hồ sơ độ an toàn và dược động học thuận lợi ở những người mang biến thể PNPLA3 148M đồng hợp tử mắc viêm gan mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa. Sự giảm tỷ lệ mỡ gan và dấu hiệu sinh học viêm phụ thuộc vào liều lượng nhấn mạnh tiềm năng của nó như một liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu chính xác giải quyết yếu tố di truyền chính của mức độ nghiêm trọng của MASH. Những phát hiện đầy hứa hẹn này trong giai đoạn I biện minh cho việc phát triển lâm sàng tiếp theo, với các cuộc thử nghiệm đang diễn ra nhằm xác định vai trò của nó trong kho vũ khí điều trị chống lại MASH.
Tài liệu tham khảo
Armisen J, Rauschecker M, Sarv J, et al. AZD2693, một chất chống sense oligonucleotide của PNPLA3, cho việc điều trị MASH ở những người mang biến thể 148M đồng hợp tử: Hai thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn I. J Hepatol. 2025 Jul;83(1):31-42. doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.046 IF: 33.0 Q1 .
European Association for the Study of the Liver (EASL). Hướng dẫn lâm sàng EASL về các xét nghiệm không xâm lấn để đánh giá mức độ nghiêm trọng và tiên lượng của bệnh gan. J Hepatol. 2021.
Anstee QM, Day CP. Di truyền của NAFLD: Tập trung vào PNPLA3. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(5): 239-251.
Younossi ZM, et al. Quan điểm toàn cầu về Bệnh gan mỡ không do rượu và Viêm gan mỡ không do rượu. Hepatology. 2023.