Rối loạn hormone tuyến giáp ở gan, tĩnh mạch cửa và toàn thân trong MASH giai đoạn cuối: Vai trò chẩn đoán và tiên lượng khác biệt của tỷ lệ T3/rT3 và T4

Điểm nổi bật

• Xơ gan MASH giai đoạn cuối cho thấy nồng độ T3 và T4 ở gan cũng như trong tuần hoàn giảm rõ rệt, kèm tăng reverse T3 (rT3) trong tuần hoàn, gợi ý suy giảm hoạt tính deiodinase tại gan và tình trạng suy giáp trong gan.
• Nồng độ T3 tại gan và tỷ lệ T3/rT3 toàn thân có khả năng phân biệt mạnh mẽ MASH với gan khỏe mạnh, nhấn mạnh giá trị bổ sung của chúng như các dấu ấn sinh học chức năng của chuyển hóa hormone tuyến giáp trong MASH.
• Trong nhóm MASH đã xơ gan, tổng T4 toàn thân tương quan nghịch với các thang điểm mức độ nặng đã thiết lập (MELD và Child-Pugh), qua đó định vị T4 như một dấu ấn sinh học mạnh cho tiến triển bệnh và tiên lượng.
• Các tiến bộ điều trị như resmetirom, một chất chủ vận chọn lọc thụ thể hormone tuyến giáp β (THR-β), cho thấy hiệu quả chống xơ hóa ở MASH chưa xơ gan; tuy nhiên, việc dùng levothyroxine trong MASH không cho thấy lợi ích rõ ràng đối với tiến triển xơ gan, gợi ý tầm quan trọng của điều biến TH có tính chọn lọc.

Bối cảnh

Viêm gan nhiễm mỡ liên quan rối loạn chức năng chuyển hóa (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH), là một thể tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ liên quan rối loạn chuyển hóa (metabolic-associated steatotic liver disease, MASLD), là nguyên nhân quan trọng gây xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan trên toàn cầu. Hormone tuyến giáp (thyroid hormones, TH) điều hòa có tính then chốt chuyển hóa gan và các con đường xơ hóa, chủ yếu thông qua deiodinase typ 1 ở gan chuyển thyroxine (T4) thành triiodothyronine (T3) có hoạt tính sinh học và thải trừ reverse T3 (rT3), một chất chuyển hóa không hoạt tính. Các chất chủ vận chọn lọc thụ thể hormone tuyến giáp β (THR-β), như resmetirom, gần đây đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho điều trị MASH, nhắm trúng tín hiệu TH đặc hiệu tại gan để cải thiện chức năng chuyển hóa và xơ hóa. Việc hiểu rõ những biến đổi tại mô và toàn thân trong cân bằng nội môi TH ở MASH giai đoạn cuối là rất quan trọng nhằm phát triển dấu ấn sinh học và định hướng can thiệp điều trị.

Nội dung chính

Biến đổi nồng độ hormone tuyến giáp trong MASH giai đoạn cuối

Nghiên cứu then chốt của Zhang và cộng sự (2026) đã mô tả nồng độ tổng T3, T4 và rT3 trong gan, tĩnh mạch cửa và huyết tương toàn thân ở 12 bệnh nhân xơ gan do MASH giai đoạn cuối đang ghép gan, so với 12 người hiến gan khỏe mạnh. Sử dụng sắc ký lỏng ghép khối phổ hai lần độ nhạy cao, kết quả cho thấy:

• Tổng T3 và T4 giảm có ý nghĩa ở tất cả các khoang, bao gồm mô gan, tĩnh mạch cửa và huyết tương toàn thân.
• rT3 tăng rõ rệt trong huyết tương tĩnh mạch cửa và huyết tương toàn thân, cho thấy sự thanh thải bị suy giảm do hoạt tính deiodinase bị tổn thương.
• Tỷ lệ T3/rT3 giảm 65%–83%, phản ánh sự giảm tạo T3 có hoạt tính sinh học và tăng rT3 không hoạt tính.

Những phát hiện này cung cấp bằng chứng trực tiếp ở mức mô ủng hộ tình trạng suy giáp trong gan, một trạng thái bệnh sinh trong MASH tiến triển gây rối loạn chuyển hóa và xơ hóa.

Ý nghĩa chẩn đoán và tiên lượng của các thông số TH

Nghiên cứu cho thấy T3 tại gan có năng lực phân biệt mạnh nhất đối với sự hiện diện của MASH (OR hiệu chỉnh theo BMI 0,009; p < 0,001), tiếp theo là tỷ lệ T3/rT3 toàn thân (OR hiệu chỉnh theo BMI 0,045; p < 0,001). Trong nhóm MASH xơ gan, nồng độ T4 toàn thân tương quan nghịch với điểm mô hình bệnh gan giai đoạn cuối (model for end-stage liver disease, MELD) (r = -0,867; p hiệu chỉnh = 0,005) và điểm Child-Pugh (r = -0,760; p hiệu chỉnh = 0,033), đồng thời dự đoán độc lập mức độ nặng bệnh sau hiệu chỉnh theo BMI (β chuẩn hóa = -0,744; p = 0,004).
Điều này xác lập một khung dấu ấn sinh học bổ sung lẫn nhau: T3 tại gan và tỷ lệ T3/rT3 phản ánh rối loạn chuyển hóa hormone tuyến giáp phục vụ chẩn đoán, trong khi T4 toàn thân là chỉ dấu động của tiến triển xơ gan và tiên lượng.

Resmetirom và các chất chủ vận THR-β nhắm trúng đích trong điều trị MASH

Bằng chứng mới từ thử nghiệm pha III quy mô lớn MAESTRO-NASH (PMID: 41895606) làm sáng tỏ hiệu quả điều trị của resmetirom, một chất chủ vận THR-β nhắm đích vào gan. Resmetirom cải thiện các kết cục chuyển hóa và mô học ở MASH chưa xơ gan, bao gồm sự thoái lui đáng kể của xơ hóa được định lượng bằng qFibrosis kỹ thuật số dựa trên AI tiên tiến. Đáng chú ý, các đặc điểm collagen, đặc biệt tại các khoảng cửa và vùng Zone 2, giảm xuống khi điều trị, nhấn mạnh tác dụng chống xơ hóa qua các con đường hormone tuyến giáp ở gan.
Kết quả của thử nghiệm làm sáng tỏ các cơ chế phân tử theo đó hoạt hóa chọn lọc THR-β ở gan đảo ngược quá trình sinh xơ và rối loạn chuyển hóa, khác với liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp toàn thân.

Levothyroxine và tiến triển xơ gan trong MASH

Ngược lại, dữ liệu hồi cứu từ một đoàn hệ ghép cặp lớn trong thực hành thực tế (PMID: 40884700) đánh giá việc dùng levothyroxine — một chất chủ vận THR-α/β không chọn lọc — ở bệnh nhân MASH cho thấy không có giảm có ý nghĩa về nguy cơ tiến triển thành xơ gan. Hơn nữa, các bệnh nhân xơ gan được điều trị bằng levothyroxine biểu hiện tăng nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê các biến chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Những phát hiện này nhấn mạnh vai trò tinh tế của tín hiệu TH trong MASH và gợi ý rằng liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp không chọn lọc có thể không mang lại lợi ích ở các giai đoạn bệnh tiến triển, qua đó làm nổi bật nhu cầu điều biến THR-β tại gan có tính nhắm trúng đích.

Bình luận chuyên gia

Tổng hợp bằng chứng cho thấy một mô hình trong đó chuyển hóa hormone tuyến giáp trong gan bị rối loạn sâu sắc ở MASH giai đoạn cuối, biểu hiện như tình trạng suy giáp trong gan. Định lượng T3 tại gan và tỷ lệ T3/rT3 toàn thân cung cấp giá trị chẩn đoán mạnh, phản ánh hoạt tính deiodinase ở gan giảm và khả dụng của hormone có hoạt tính sinh học giảm. T4 toàn thân đóng vai trò dấu ấn sinh học tiên lượng, tương quan chặt với các chỉ số mức độ nặng của xơ gan.
Từ góc độ điều trị, các phát hiện này củng cố cơ sở lâm sàng cho việc sử dụng các chất chủ vận THR-β chọn lọc như resmetirom, tác động trực tiếp lên thụ thể ở gan để phục hồi cân bằng nội môi chuyển hóa và hạn chế tiến triển xơ hóa với lợi ích mô học và lâm sàng có thể chứng minh. Điều này đối lập với liệu pháp levothyroxine thông thường, trong đó hoạt tính thụ thể không chọn lọc có thể vô tình làm nặng thêm biến chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa mà không ngăn được tiến triển xơ gan.
Về cơ chế, T3 ở gan giảm và rT3 tăng gợi ý rối loạn đồng dạng enzyme (đặc biệt là giảm hoạt tính DIO1), có thể thúc đẩy suy giảm chuyển hóa và sinh xơ bằng cách làm giảm điều hòa phiên mã qua T3 đối với chuyển hóa lipid, glucose và các con đường xơ hóa.
Các hướng dẫn lâm sàng tương lai cho quản lý MASH nên tích hợp đánh giá chuyển hóa TH như một công cụ hỗ trợ chẩn đoán, theo dõi và định hướng điều trị.

Kết luận

MASH giai đoạn cuối được đặc trưng bởi các biến đổi riêng biệt của hormone tuyến giáp ở các khoang gan và tuần hoàn, thể hiện qua T3 tại gan giảm, rT3 tăng và tỷ lệ T3/rT3 bị ức chế, là những dấu ấn của rối loạn chuyển hóa hormone tuyến giáp tại gan. T3 tại gan và tỷ lệ T3/rT3 toàn thân nổi lên như các dấu ấn sinh học nhạy cho chẩn đoán, trong khi T4 toàn thân tương ứng với mức độ nặng và tiên lượng bệnh trong MASH xơ gan.
Các thử nghiệm lâm sàng khẳng định rằng các chất chủ vận thụ thể hormone tuyến giáp β chọn lọc như resmetirom có thể điều biến hiệu quả tín hiệu hormone tuyến giáp ở gan để cải thiện xơ hóa và rối loạn chuyển hóa, mở ra một hướng điều trị nhắm trúng cơ chế ưu việt hơn so với liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp không chọn lọc.
Những hiểu biết tích hợp này nhấn mạnh vai trò thiết yếu của chuyển hóa hormone tuyến giáp trong sinh bệnh học, chẩn đoán và điều trị MASH, đồng thời định hướng phát triển dấu ấn sinh học và chiến lược điều trị cá thể hóa.

Tài liệu tham khảo

• Zhang X et al. Liver, Portal, and Systemic Thyroid Hormone Concentrations in End-Stage MASH Reveal Distinct Roles for T3/rT3 Ratio and T4. Thyroid. 2026 Aug 6;10507256261476458. PMID: 42558035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42558035/
• Finlay M et al. Quantitative regression of qFibrosis with resmetirom: Exploratory histologic endpoints from the MAESTRO-NASH phase III clinical trial. J Hepatol. 2026 Aug;85(2):202-211. doi:10.1016/j.jhep.2026.03.021. PMID: 41895606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41895606/
• Patel D et al. Impact of Levothyroxine on Progression to and Complications of Cirrhosis in MASH. Dig Dis Sci. 2025 Oct;70(10):3538-3545. doi:10.1007/s10620-025-09375-3. PMID: 40884700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40884700/