Tác động của survodutide đối với kết cục gan trong MASH: tách biệt vai trò phụ thuộc và không phụ thuộc vào giảm cân từ một phân tích trung gian pha 2

Điểm nổi bật

• Điều trị bằng survodutide ở bệnh nhân MASH cho thấy cải thiện đáng kể mô bệnh học gan và các chỉ dấu không xâm lấn về xơ hóa/viêm.

• Phân tích trung gian cho thấy cải thiện ở các tiêu chí đánh giá viêm và xơ hóa phần lớn không phụ thuộc vào giảm cân, gợi ý tác dụng trực tiếp của thuốc.

• Các cải thiện liên quan đến thoái hóa mỡ gan chủ yếu do giảm cân thúc đẩy, cho thấy các con đường cơ chế khác biệt.

• Kết quả gợi ý vai trò tiềm năng của hoạt hóa thụ thể glucagon trong các lợi ích trực tiếp trên gan ngoài tác dụng giảm cân.

Bối cảnh nghiên cứu

Viêm gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH), trước đây gọi là viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (nonalcoholic steatohepatitis, NASH), là một bệnh gan tiến triển, đặc trưng bởi viêm, tổn thương tế bào gan và mức độ xơ hóa khác nhau. Với tỷ lệ hiện mắc gia tăng liên quan đến béo phì và đái tháo đường típ 2, MASH là một nguyên nhân quan trọng gây bệnh gan mạn tính và xơ gan trên toàn cầu, dẫn đến gánh nặng đáng kể về mắc bệnh và tử vong. Các thuốc điều trị hiệu quả vẫn là nhu cầu chưa được đáp ứng, đặc biệt là những liệu pháp có thể đồng thời tác động lên thoái hóa mỡ gan và xơ hóa mà không chỉ phụ thuộc vào giảm cân, vốn khó đạt được và duy trì lâu dài.

Survodutide là một chất chủ vận kép mới có hoạt tính trên thụ thể glucagon và GLP-1, đã cho thấy các tác động đầy hứa hẹn lên chuyển hóa và gan trong một thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng pha 2 (NCT04771273) ở bệnh nhân MASH. Chiến lược hoạt hóa kép thụ thể được giả thuyết mang lại lợi ích thông qua cải thiện điều hòa chuyển hóa, giảm cân và tác dụng trực tiếp trên gan do gắn với thụ thể glucagon.

Thiết kế nghiên cứu

Phân tích trung gian nhân quả hậu kiểm này sử dụng dữ liệu từ một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, pha 2 đánh giá survodutide ở người tham gia mắc MASH đã được xác nhận bằng sinh thiết với giai đoạn xơ hóa F2-F3. Phân tích bao gồm 170 người tham gia có cặp sinh thiết gan đầu kỳ và cuối điều trị sau 48 tuần. Các nhóm liều của survodutide được gộp chung. Mục tiêu chính là định lượng tỷ lệ tác động điều trị tổng thể lên các tiêu chí gan được trung gian qua giảm cân (tác động gián tiếp) so với tác động dược lý trực tiếp không phụ thuộc vào giảm cân (tác động trực tiếp).

Mô hình trung gian đưa tình trạng điều trị (survodutide so với giả dược) làm biến phơi nhiễm, thay đổi phần trăm cân nặng so với ban đầu làm biến trung gian, và hiệu chỉnh cho cân nặng nền, tình trạng đái tháo đường típ 2 và giai đoạn xơ hóa. Các tiêu chí được phân tích bao gồm kết cục mô học liên quan đến hồi phục MASH, cải thiện xơ hóa và các xét nghiệm không xâm lấn (non-invasive tests, NITs) liên quan đến viêm, xơ hóa và thoái hóa mỡ như AST, điểm Enhanced Liver Fibrosis (ELF™), MRI-proton density fat fraction (MRI-PDFF) và FibroScan® Controlled Attenuation Parameter™ (CAP).

Kết quả chính

Phân tích trung gian cho thấy mức độ đóng góp của giảm cân vào cải thiện kết cục gan có tính dị hợp:

Các tiêu chí mô học

• Hồi phục MASH mà không làm nặng thêm xơ hóa: Giảm cân trung gian khoảng 66,7% tổng tác động điều trị, cho thấy khoảng hai phần ba lợi ích là do giảm cân, trong khi một phần ba là tác động trực tiếp của thuốc.

• Cải thiện MASH mà không làm nặng thêm xơ hóa: Tương tự, 71,8% tác động điều trị được trung gian bởi giảm cân.

• Cải thiện xơ hóa mà không làm nặng thêm MASH: Chỉ 36,3% tác động phụ thuộc vào giảm cân, gợi ý rằng cải thiện xơ hóa chủ yếu do các cơ chế không phụ thuộc vào giảm cân, có thể liên quan đến hoạt hóa trực tiếp thụ thể glucagon.

Các tiêu chí xét nghiệm không xâm lấn

• Đối với các dấu ấn viêm và xơ hóa, tỷ lệ tác động điều trị được trung gian bởi giảm cân đều dưới 50%: AST (16,5%) và điểm ELF (38,6%).

• Ngược lại, các tiêu chí liên quan đến thoái hóa mỡ gan cho thấy mức phụ thuộc mạnh hơn vào giảm cân, với MRI-PDFF và CAP có tỷ lệ tác động trung gian lần lượt là 58,2% và 77,4%.

Các kết quả này cho thấy, mặc dù giảm cân góp phần đáng kể vào cải thiện thoái hóa mỡ gan và một số khía cạnh của hồi phục MASH, việc giảm viêm và xơ hóa ở gan dường như phần lớn không phụ thuộc vào giảm cân.

Bình luận chuyên gia

Phân tích trung gian này cung cấp những hiểu biết quan trọng về cơ chế mà survodutide tạo ra tác dụng bảo vệ gan ở bệnh nhân MASH. Sự khác biệt rõ rệt về mức độ trung gian giữa các kết cục nhấn mạnh tính phức tạp của bệnh sinh MASH và đáp ứng điều trị. Ưu thế của các tác động trực tiếp lên cải thiện xơ hóa ủng hộ tiềm năng điều trị của hoạt hóa thụ thể glucagon trong điều hòa xơ hóa gan độc lập với giảm cân.

Các phát hiện này phù hợp với y văn đang nổi lên nhấn mạnh các lợi ích không chuyển hóa của hoạt hóa thụ thể glucagon, bao gồm điều hòa hoạt tính của tế bào hình sao gan, tác dụng kháng viêm và thay đổi chuyển hóa năng lượng của gan. Hiểu rõ các con đường trực tiếp này là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp MASH hiệu quả, đặc biệt ở những bệnh nhân không thể đạt được mức giảm cân đáng kể.

Hạn chế của phân tích này bao gồm tính hậu kiểm và khả năng khái quát bị giới hạn bởi tiêu chí chọn mẫu tập trung vào xơ hóa F2-F3. Cần có các nghiên cứu tiền cứu lớn hơn với thời gian theo dõi dài hơn để xác nhận tính bền vững và ý nghĩa lâm sàng của các tác động trực tiếp quan sát được.

Kết luận

Survodutide cải thiện các dấu ấn mô học gan và các chỉ dấu không xâm lấn của viêm, xơ hóa và thoái hóa mỡ trong MASH, với mức đóng góp khác nhau của các cơ chế phụ thuộc và không phụ thuộc vào giảm cân. Sự chiếm ưu thế của các tác động không phụ thuộc vào giảm cân đối với xơ hóa và các tiêu chí viêm gợi ý các tác động trực tiếp trên gan, có khả năng qua hoạt hóa thụ thể glucagon, khác biệt với lợi ích qua trung gian giảm cân. Những phát hiện này nâng cao hiểu biết cơ chế và hỗ trợ tiềm năng điều trị của các chất chủ vận thụ thể kép nhắm vào nhiều con đường bệnh lý trong MASH.

Các nghiên cứu tương lai nên làm rõ nền tảng phân tử của các tác động trực tiếp này, tối ưu hóa chiến lược liều dùng và đánh giá kết cục lâm sàng dài hạn ở các quần thể MASH đa dạng.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Thử nghiệm pha 2 (NCT04771273) được hỗ trợ bởi các đối tác trong học thuật và công nghiệp tham gia vào quá trình phát triển survodutide. Báo cáo phân tích trung gian không cung cấp chi tiết cụ thể về nguồn tài trợ.

Tài liệu tham khảo

1. Noureddin M, et al. Weight reduction-dependent/-independent effects of survodutide on liver endpoints: Mediation analysis of a phase 2 trial in MASH. Hepatology. 2026 Aug 3. PMID: 42545725.

2. Younossi ZM, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment. Hepatology. 2016;64(1):73-84.

3. Belfort R, et al. Glucagon receptor agonism and liver disease: Mechanisms and therapeutic potential. J Hepatol. 2023;78(3):563-575.

4. Ratziu V, et al. Noninvasive tests and biomarkers for NASH and fibrosis assessment. Hepatology. 2020;72(3):741-755.