Thử nghiệm pha II tiên tiến về carboplatin, paclitaxel và pembrolizumab kết hợp HIPEC cùng duy trì olaparib trong ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển

Điểm nổi bật

Thử nghiệm lâm sàng pha II này khảo sát cách tích hợp mới pembrolizumab, một thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, với hóa trị chuẩn carboplatin và paclitaxel, kết hợp hóa trị trong phúc mạc tăng thân nhiệt (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC) trong phẫu thuật giảm khối u từng giai đoạn (interval debulking surgery, IDS) ở ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển (Epithelial Ovarian Cancer, EOC). Nghiên cứu còn đánh giá điều trị duy trì bằng pembrolizumab cho tất cả bệnh nhân, bổ sung olaparib ở những trường hợp có đột biến BRCA hoặc thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (homologous recombination deficiency, HRD), với mục tiêu cải thiện thời gian sống không tiến triển và giảm tỷ lệ tái phát cao.

Bối cảnh nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Ung thư biểu mô buồng trứng vẫn là ác tính phụ khoa gây tử vong nhiều nhất, chủ yếu do được chẩn đoán ở giai đoạn muộn và tái phát thường xuyên mặc dù ban đầu đáp ứng với các liệu pháp chuẩn. Điều trị hàng đầu hiện nay bao gồm hóa trị dựa trên platinum và phẫu thuật giảm tế bào u, được thực hiện ngay từ đầu hoặc sau hóa trị tân bổ trợ; tuy nhiên, khoảng 70% bệnh nhân giai đoạn III/IV sẽ tái phát trong vòng ba năm. Tỷ lệ tái phát cao này cho thấy nhu cầu cấp thiết đối với các liệu pháp có thể kéo dài thời gian sống không tiến triển và thời gian sống toàn bộ.

Các tiến bộ gần đây cho thấy vi môi trường khối u trong ung thư buồng trứng có tính ức chế miễn dịch và có thể được điều hòa bởi các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như pembrolizumab, thuốc này nhắm vào protein chết tế bào theo chương trình-1 (programmed cell death protein-1, PD-1) nhằm khôi phục hoạt tính chống u của tế bào T. Ngoài ra, hóa trị trong phúc mạc tăng thân nhiệt (HIPEC) được thực hiện tại thời điểm phẫu thuật giảm khối u từng giai đoạn đã cho thấy lợi ích sống còn nhờ tác động trực tiếp lên các tế bào u tồn dư trong phúc mạc dưới điều kiện nhiệt độ cao, có thể làm tăng khả năng tiêu diệt tế bào u và hiệp đồng với liệu pháp miễn dịch.

Các thuốc ức chế poly (ADP-ribose) polymerase (PARPi) như olaparib đã làm thay đổi điều trị duy trì ở bệnh nhân mang đột biến BRCA hoặc HRD bằng cách khai thác khiếm khuyết sửa chữa DNA của khối u để tăng độc tính tế bào và kéo dài thời gian lui bệnh.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu pha II tiến cứu, nhãn mở, ngẫu nhiên, tuyển chọn 40 bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng được xác định mô bệnh học, giai đoạn III hoặc IV theo FIGO, được xem là ứng viên cho hóa trị tân bổ trợ sau đó phẫu thuật giảm khối u từng giai đoạn. Bệnh nhân được điều trị bằng ba chu kỳ 21 ngày pembrolizumab (200 mg) phối hợp với carboplatin và paclitaxel trước IDS và thêm ba chu kỳ sau phẫu thuật.

Trong quá trình IDS, 10 bệnh nhân đủ điều kiện đầu tiên được điều trị HIPEC bằng cisplatin (100 mg/m2), làm nóng đến 40-42°C và đưa vào trong phúc mạc trong 90 phút nhằm tối đa hóa hiệu quả độc tế bào tại chỗ. Sau hóa trị, tất cả bệnh nhân tiếp tục điều trị duy trì bằng pembrolizumab trong hai năm để duy trì giám sát miễn dịch. Những bệnh nhân được xác định có đột biến BRCA1/2 hoặc thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng cũng được dùng olaparib đồng thời trong giai đoạn duy trì nhằm khai thác cơ chế gây chết tế bào tổng hợp (synthetic lethality).

Kết quả và phát hiện chính

Mặc dù dữ liệu hoàn chỉnh của thử nghiệm đang diễn ra này vẫn chưa được công bố, cơ sở lý luận từ các nghiên cứu trước đó ủng hộ khả năng có lợi ích cộng gộp hoặc hiệp đồng khi phối hợp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch với hóa trị độc tế bào và HIPEC. Dữ liệu an toàn ban đầu cho thấy pembrolizumab phối hợp carboplatin và paclitaxel có thể dung nạp được trong bối cảnh tân bổ trợ và sau phẫu thuật.

Việc tích hợp HIPEC trong IDS được hỗ trợ bởi các thử nghiệm ngẫu nhiên trước đây cho thấy thời gian sống không tiến triển được cải thiện khi bổ sung HIPEC dựa trên cisplatin vào phẫu thuật giảm khối u chuẩn. Gia nhiệt tại lòng phúc mạc làm tăng sự thấm thuốc và thúc đẩy apoptosis của tế bào u, đồng thời có thể tăng cường hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thông qua giải phóng nhiều kháng nguyên mới, tạo nên cơ chế sinh học khả dĩ cho sự hiệp đồng với pembrolizumab.

Giai đoạn duy trì phân tầng bệnh nhân theo tình trạng dấu ấn sinh học, kết hợp pembrolizumab và olaparib ở những bệnh nhân có khiếm khuyết sửa chữa DNA; cách tiếp cận này đã cho thấy cải thiện thời gian sống không tiến triển trong các bối cảnh khác, chẳng hạn như các thử nghiệm SOLO-1 và PAOLA-1, qua đó nhấn mạnh chiến lược điều trị cá thể hóa.

Các cân nhắc về an toàn bao gồm các biến cố bất lợi liên quan miễn dịch từ pembrolizumab và ức chế tủy xương từ carboplatin, paclitaxel và olaparib, do đó cần theo dõi chặt chẽ. Cỡ mẫu nhỏ và thiết kế nhãn mở làm hạn chế khả năng khái quát hóa rộng rãi, nhưng cung cấp bằng chứng ban đầu quan trọng.

Nhận định chuyên gia

Các chuyên gia hàng đầu ghi nhận thiết kế sáng tạo tích hợp nhiều phương thức điều trị để xử lý tính dị hợp của ung thư buồng trứng và cơ chế né tránh miễn dịch. TS. Caitlin Edwards và cộng sự đã khéo léo phối hợp hóa miễn dịch tân bổ trợ, HIPEC và điều trị duy trì định hướng theo dấu ấn sinh học—một cách tiếp cận phù hợp với mô hình ung thư học chính xác đang phát triển.

Tuy nhiên, vẫn còn những thách thức liên quan đến lựa chọn bệnh nhân, độc tính chồng lấp tiềm tàng, và việc xác định trình tự cũng như thời gian tối ưu của liệu pháp miễn dịch và ức chế PARP. Ngoài ra, quy mô tương đối nhỏ của thử nghiệm pha II này đòi hỏi các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn hơn tiếp theo để xác nhận hiệu quả và tính an toàn.

Kết luận

Thử nghiệm pha II này, khảo sát pembrolizumab phối hợp với carboplatin/paclitaxel và HIPEC bằng cisplatin trong mổ, sau đó duy trì pembrolizumab có hoặc không có olaparib, hướng tới một nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng trong điều trị hàng đầu ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển. Nghiên cứu tích hợp các chiến lược miễn dịch trị liệu và điều trị nhắm trúng đích mới trong giai đoạn điều trị ban đầu và duy trì nhằm giảm tái phát và cải thiện kết cục dài hạn.

Kết quả của nghiên cứu được kỳ vọng sẽ cung cấp cơ sở cho thế hệ hướng dẫn lâm sàng và thử nghiệm tiếp theo nhằm tích hợp liệu pháp miễn dịch và chiến lược duy trì cá thể hóa trong ung thư buồng trứng tiến triển. Kết quả sắp công bố sẽ làm rõ vai trò của cách tiếp cận phối hợp này trong việc thay đổi diễn tiến tự nhiên của bệnh lý đầy thách thức này.

Kinh phí và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu này được đăng ký với mã NCT#: 05952453. Thông tin về kinh phí không được nêu rõ trong bản tóm tắt đã công bố, nhưng thường bao gồm hỗ trợ từ cơ sở và có thể từ ngành công nghiệp cho các thử nghiệm về liệu pháp miễn dịch và chất ức chế PARP.

Tài liệu tham khảo

• Edwards CC, Turner KA, Dinkins KG, et al. A phase II study in newly diagnosed stage III/IV epithelial ovarian cancer evaluating carboplatin/taxol/pembrolizumab in patients receiving neoadjuvant chemotherapy followed by pembrolizumab maintenance with or without olaparib. Gynecologic Oncology. 2026;213:68-71. PMID: 42767168.
• Van Driel WJ, et al. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;378(3):230-240.
• Matulonis UA, et al. SOLO-1 Trial: Maintenance Olaparib in BRCA-mutated Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;379(26):2495-2505.
• Ray-Coquard I, et al. PAOLA-1 Trial: Olaparib plus Bevacizumab as Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2416-2428.